Omicron亚型变异谱的进化动力学与分子机制：从突变特征到免疫逃逸的全面解析

针对SARS-CoV-2 Omicron亚型持续变异引发的全球健康威胁，研究人员通过整合49种亚型的进化压力分析、分子动力学模拟和功能表征，揭示了12个正向选择突变位点，发现BA.2.86通过RBD区域E484K等突变实现"跳跃式进化"，其受体结合亲和力达野生型2.82倍。研究首次报道BA.2.86谱系构象表位缩短至KGPN片段的现象，并证实单抗ABBV-47D11对变异株具有广谱中和潜力，为疫苗设计提供新靶点。

　　

新冠病毒Omicron变异株的持续进化给全球疫情防控带来严峻挑战。自2021年11月首次出现以来，Omicron已取代其他毒株成为主流流行株，其刺突蛋白(S蛋白)的持续突变导致免疫逃逸能力不断增强。特别是BA.2.86亚型的出现，因其S蛋白携带超过30个突变而引发广泛关注。这些突变如何影响病毒与宿主受体ACE2的结合？又通过何种机制逃避免疫系统识别？这些问题对理解病毒进化规律和开发新型防治策略至关重要。

为系统解析Omicron亚型的进化特征，Tian Gong、Xuan Zhang等研究者联合南昌大学江西医学院团队，采用多学科交叉方法开展研究。通过GISAID数据库获取49个Omicron亚型的基因组序列，运用KaKs_calculator和HyPhy软件进行选择压力分析；选取8个代表性毒株（B.1.1.529、BA.2、XBB.1.5、BA.2.86、JN.1、KP.2、KP.3和KP.3.1.1）进行分子动力学模拟；采用ElliPro、SEMA和discoTope3.0预测构象表位；基于Gromacs软件进行50 ns的RBD-ACE2/mAbs复合物模拟，分析氢键数量、结合自由能等参数。

在进化分析方面，研究构建的系统发育树显示BA.2.86与XBB形成两大进化分支。选择压力分析揭示S蛋白Ka/Ks值中位数达1.70，显著高于其他蛋白，其中RBD区域占阳性选择位点的75%。突变谱分析发现BA.2.86特有的21个S蛋白突变，包括RBD区V483缺失和E484K替换，形成独特的"跳跃式进化"模式。

分子动力学模拟结果显示，BA.2.86的RBD-ACE2复合物具有最小RMSD值（0.18±0.03 nm）和最高结合自由能（达野生型2.82倍），其氢键数量（9.62±2.17）也显著多于其他变异株。值得注意的是，E484K突变使结合能增加约110 kcal/mol，而新出现的R346T、L455S等突变则降低结合亲和力。表位预测发现BA.2.86谱系的构象表位从481-487(NGVEGFN)缩短至484-487(KGPN)，这种表位缩短可能增强免疫逃逸能力。

在抗体中和方面，研究比较了ABBV-47D11、CT-P59和S309三种单抗的结合特性。其中ABBV-47D11对所有变异株均保持较低结合自由能，主要通过与保守位点K334和V364结合实现广谱中和；而CT-P59在E484K等位点出现明显结合力下降（约20 kcal/mol）。雷达图分析显示BA.2.86谱系对CT-P59的逃逸位点集中在346、484等8个区域。

这项研究首次系统揭示了Omicron亚型的"跳跃式进化"分子机制：BA.2.86通过积累E484K等关键突变实现受体结合最大化，同时通过表位缩短规避免疫识别。特别重要的是，研究发现BA.2.86后代的L455S等新突变并未继续增强受体亲和力，反而出现回调趋势，这可能反映了病毒在传播力与免疫逃逸间的平衡选择。对ABBV-47D11广谱中和机制的阐明，为新一代抗体药物开发提供了重要靶点。该成果发表于《Virus Research》，为理解SARS-CoV-2持续进化规律和制定精准防控策略提供了关键科学依据。