eIF4A3通过调控STING mRNA的m6A修饰增强先天免疫抑制伪狂犬病毒复制

【编辑推荐】本研究首次揭示真核翻译起始因子eIF4A3通过抑制STING mRNA的m6A修饰增强其稳定性，激活cGAS-STING信号通路促进I型干扰素（IFN-β）产生，从而抑制伪狂犬病毒（PRV）复制。该发现为RNA表观遗传修饰（m6A）调控先天免疫提供了新机制，为抗疱疹病毒药物开发提供了潜在靶点。

　　

Highlight

伪狂犬病毒（PRV）感染显著下调eIF4A3表达水平，而该因子通过独特机制发挥抗病毒作用——抑制STING mRNA的m⁶A甲基化修饰，增强其稳定性并激活cGAS-STING-IRF3信号轴，最终促进干扰素β（IFN-β）产生。这一发现揭示了RNA代谢与抗病毒免疫的精彩交叉对话。

Results

PRV感染显著下调eIF4A3表达

在HeLa细胞中，PRV感染以时间和剂量依赖方式降低eIF4A3蛋白水平（图1A-B）。小鼠感染模型显示，PRV感染后3天，脾脏和脑组织中eIF4A3表达量下降超过60%（图1C）。这种调控可能源于病毒对宿主翻译系统的劫持。

eIF4A3抑制PRV复制的双重证据

过表达实验显示，eIF4A3使病毒滴度降低2.5个对数级（图2D），而siRNA敲除使病毒拷贝数增加4倍（图2E）。透射电镜观察到eIF4A3过表达组病毒粒子数量显著减少（图2F）。

机制解析：m⁶A-STING-IFNβ轴

• m⁶A-RIP实验证实eIF4A3减少STING mRNA的m⁶A修饰（图3G）

• 半衰期检测显示eIF4A3使STING mRNA稳定性提升3倍（图3H）

• 双荧光素酶报告系统证实eIF4A3通过STING增强IFN-β启动子活性（图3I）

Discussion

该研究揭示了eIF4A3在DNA病毒中的新功能模式：不同于其在AIV感染中的促病毒作用，eIF4A3通过"m⁶A刹车"机制增强STING介导的免疫防御。这种差异源于PRV作为DNA病毒对宿主表观转录组的独特调控需求。研究为开发靶向RNA修饰的抗疱疹病毒药物提供了新视角。

Conclusion

eIF4A3通过抑制STING mRNA的m⁶A修饰增强先天免疫应答，这一发现不仅拓展了对DEAD-box RNA解旋酶功能的认识，也为抗PRV治疗提供了潜在干预靶点。