天然石蒜科生物碱(?)-Elwesine和(?)-epi-Crinine的不对称全合成研究及其5,10b-乙烷菲啶骨架构建策略

本研究报道了石蒜科生物碱(?)-elwesine (2)、(?)-dihydrooxocrinine (5)和(?)-epi-crinine (3)的催化不对称全合成，通过CBS还原构建手性烯丙醇(97% ee)，orthoester Johnson-Claisen[3,3]-σ重排建立伪苄位全碳季碳中心，结合aza-Michael加成和Pictet-Spengler环化等关键步骤，高效构建了5,10b-乙烷菲啶骨架，为这类具有重要生物活性的天然产物提供了新颖合成路线。

　　

石蒜科生物碱(Amaryllidaceae alkaloids)是一类具有显著生物活性的天然产物，其独特的5,10^b-乙烷菲啶骨架结构赋予其多样的药理活性，包括抗肿瘤、抗病毒和乙酰胆碱酯酶抑制等作用。然而，这类化合物的天然含量极低，结构复杂且含有多个手性中心，使得其化学合成面临巨大挑战。特别是(?)-elwesine和(?)-epi-crinine等代表性分子，其伪苄位全碳季碳中心的立体选择性构建一直是合成化学领域的难点。传统提取方法难以满足研究需求，开发高效的不对称合成路线成为获取这类化合物的关键。

印度科学教育与研究学院博帕尔分校的Satyajit Majumder等研究人员在《The Journal of Organic Chemistry》发表了突破性研究成果。他们设计了一条创新的催化不对称合成路线，成功实现了(?)-elwesine (2)、(?)-dihydrooxocrinine (5)和(?)-epi-crinine (3)的全合成。该研究的关键在于通过CBS还原构建高对映体纯度的烯丙醇中间体，随后采用orthoester Johnson-Claisen[3,3]-σ重排反应高效构建了关键的伪苄位全碳季碳中心。研究团队还开发了包含酯胺解、aza-Michael加成和Pictet-Spengler环化的策略性序列，最终完成了5,10^b-乙烷菲啶骨架的组装。

关键技术方法包括：1)CBS还原(Corey-Bakshi-Shibata还原，一种不对称酮还原反应)获得97% ee的烯丙醇；2)orthoester Johnson-Claisen[3,3]-σ重排构建全碳季碳中心；3)烯丙基氧化制备关键中间体7；4)多步转化策略包括酯胺解、aza-Michael加成(氮杂迈克尔加成)和Pictet-Spengler环化( Pictet-Spengler反应，一种形成含氮杂环的重要反应)完成骨架构建。

【关键中间体的合成】研究首先通过CBS还原反应以97%的对映体过量值(ee)获得关键的手性烯丙醇中间体。这一步骤为后续构建全碳季碳中心奠定了立体化学基础。

【全碳季碳中心的构建】采用orthoester Johnson-Claisen[3,3]-σ重排反应，成功在空间位阻较大的伪苄位建立了全碳季碳中心。这一转化展示了出色的区域和立体选择性，是合成路线的关键突破。

【烯酮中间体的制备】通过精确控制的烯丙基氧化反应，将中间体转化为烯酮7，为后续的氮杂环构建提供了合适的反应位点。

【骨架组装策略】研究团队设计了三步连续的转化策略：首先通过酯胺解反应引入氨基；随后进行aza-Michael加成构建C-N键；最后通过Pictet-Spengler环化完成5,10^b-乙烷菲啶骨架的组装。这一序列展示了优异的步骤经济性和原子利用率。

【多目标分子的合成】基于共同的关键中间体，研究团队成功实现了(?)-elwesine (2)、(?)-dihydrooxocrinine (5)和(?)-epi-crinine (3)的多样性导向合成，验证了合成路线的普适性。

该研究的意义在于：1)首次报道了(?)-elwesine和(?)-epi-crinine的催化不对称全合成，解决了这类天然产物获取困难的问题；2)发展了构建5,10^b-乙烷菲啶骨架的新策略，特别是伪苄位全碳季碳中心的立体选择性构建方法；3)为后续药理活性研究和结构修饰提供了物质基础；4)展示的合成策略可应用于其他复杂生物碱的合成。这项研究不仅丰富了复杂天然产物的合成方法学，也为基于石蒜科生物碱的新药研发奠定了重要基础。