DNA甲基化调控MMP-3表达在骨关节炎发病机制中的关键作用及STAT4通路机制研究

本文揭示了骨关节炎（OA）中MMP-3（基质金属蛋白酶-3）启动子区DNA去甲基化通过促进STAT4（信号转导和转录激活因子4）结合激活基因表达的新机制。研究通过小鼠DMM（内侧半月板失稳）模型证实，STAT4-siRNA干预可显著缓解OA病理表型，为OA靶向治疗提供了表观遗传学（DNA methylation/demethylation）干预策略。

　　

Highlight

MMP-3在OA小鼠关节软骨中的表达激活

本研究通过内侧半月板失稳（DMM）手术构建小鼠膝OA模型，术后8周观察到明显的软骨退化（图1A）及OARSI评分升高（图1B）。与假手术组相比，OA组小鼠总软骨面积减少（图1C），同时MMP-3在关节软骨（AC）中的表达显著上调，印证了其在OA病理进程中的关键作用。

讨论

MMP-3作为胶原降解和原胶原酶激活的关键介质（Garnero et al., 2000），在OA患者滑膜和软骨中高表达（Blom et al., 2007）。本研究首次阐明：① MMP-3启动子去甲基化通过"表观遗传开关"解除基因沉默；② STAT4作为甲基化敏感转录因子，特异性结合去甲基化位点驱动MMP-3表达；③ STAT4-siRNA干预可逆转OA病理进程，这为开发基于DNA甲基化修饰（如DNMT抑制剂）的OA疗法提供了理论依据。

Author statements

• 本研究内容未以任何形式提前发表

• 文章未投递至其他期刊

• 所有作者及所属机构认可发表

• 文章发表后不以相同形式重复投稿

Author contributions

实验设计：X Wu；实验执行：D Kong/L Cao/H Fu；数据分析：全体作者；论文撰写：X Wu。

CRediT贡献声明

胡超富（实验操作/数据分析）；吴晓峰（课题设计/论文撰写）；孔德超（实验实施）；曹磊（数据收集/分析）

生成AI使用声明

本研究未使用生成式AI辅助写作

基金声明

本研究获上海市科委生物医药项目资助（124119a3402）

利益冲突声明

作者声明无潜在利益冲突