靶向KCNQ4 p.W276S突变的反义寡核苷酸疗法在DFNA2遗传性耳聋小鼠模型中展现治疗潜力

为解决DFNA2型常染色体显性遗传性耳聋缺乏有效治疗手段的问题，韩国延世大学团队针对KCNQ4 p.W276S(c.827G>C)这一突变热点，开发出能特异性沉默突变等位基因的反义寡核苷酸(ASO-123)。研究证实该ASO在体外选择性抑制突变型Kcnq4，在模拟人类疾病的小鼠模型中改善听力功能并保护外毛细胞，为遗传性耳聋的精准治疗提供新策略。

　　

听力障碍作为最常见的感官缺陷，影响着全球数亿人口，其中遗传因素占比超过60%。在众多致病基因中，KCNQ4基因编码的电压门控钾通道在耳蜗外毛细胞中高表达，其突变会导致DFNA2型进行性听力丧失。特别值得注意的是，KCNQ4 p.W276S(c.827G>C)突变作为显性负性突变热点，可通过干扰野生型通道功能加剧疾病进展。然而，目前临床尚无针对此类遗传性耳聋的靶向治疗方案，传统助听器和人工耳蜗仅能缓解症状，无法阻止疾病进程。

为突破这一治疗困境，韩国延世大学医学院的Seung Hyun Jang团队在《Molecular Therapy》发表重要研究成果。研究采用等位基因特异性反义寡核苷酸(ASO)技术，通过系统性体外筛选获得能选择性靶向突变转录本的ASO-123。在模拟人类DFNA2的Kcnq4 p.W277S（对应人类p.W276S）敲入小鼠模型中，研究者通过听觉脑干反应(ABR)检测、外毛细胞存活率分析、单细胞电生理记录及全转录组测序等多维度评估ASO疗效。

研究结果显示：在体外实验中，ASO-123展现出对突变型Kcnq4转录本的特异性敲除能力，同时保留野生型通道表达。在动物实验中，经ASO-123治疗的突变小鼠表现出：1）听觉功能显著改善，ABR阈值升高趋势得到遏制；2）耳蜗外毛细胞存活率提升；3）细胞电生理特性恢复，钾电流传导功能增强。转录组分析进一步证实ASO-123能有效纠正由突变引起的基因表达紊乱。

这项研究具有多重重要意义：首先，首次证实ASO疗法在DFNA2遗传性耳聋模型中的治疗潜力，为显性负性突变导致的遗传疾病提供新的治疗范式。其次，研究建立的等位基因特异性靶向策略可避免干扰正常等位基因功能，显著提高治疗安全性。更重要的是，该技术路线可拓展至其他由显性负性突变引起的遗传性疾病，如特定类型的心律失常、神经退行性疾病等。研究者特别指出，ASO药物的可逆性和剂量可控性使其比基因编辑疗法更具临床转化优势。

该成果为遗传性听力障碍的精准治疗开辟了新途径，未来需进一步优化ASO给药方式（如圆窗膜局部递送）并开展长期安全性评估。随着遗传诊断技术的普及，此类针对特定突变类型的核酸药物有望成为个性化医疗时代的典范。