综述：肿瘤基质生成与非小细胞肺癌原发灶和转移灶中癌症相关成纤维细胞异质性的研究

这篇综述系统阐述了非小细胞肺癌(NSCLC)中肿瘤基质生成(Stromagenesis)的机制及癌症相关成纤维细胞(CAFs)的异质性特征，重点分析了α-SMA+肌成纤维细胞样CAFs(myCAFs)与炎症性CAFs(iCAFs)在肿瘤进展和转移中的双重作用，揭示了吸烟通过TGF-β/SMAD3通路表观遗传重编程影响基质形成的分子机制。

　　

肿瘤基质生成与CAFs异质性的关键发现

成纤维细胞与肌成纤维细胞生物学

正常成纤维细胞通过TGF-β1等因子激活为α-SMA⁺肌成纤维细胞，在组织修复中发挥核心作用。肺组织存在PI16⁺间质成纤维细胞、COL15A1⁺实质成纤维细胞和肺泡成纤维细胞等亚型，其中LRRC15⁺肌成纤维细胞在病理状态下显著增加。

原发肿瘤的基质生成机制

NSCLC的促纤维化反应呈现组织学依赖性：肺腺癌(LUAD)中SMAD3高表达导致胶原沉积增加，而肺鳞癌(LUSC)因吸烟诱导的SMAD3启动子超甲基化呈现低纤维化特征。单细胞测序揭示CAFs积累主要依赖局部成纤维细胞活化而非增殖，循环纤维细胞也参与其中。

CAFs异质性：共识与争议

主导的LRRC15⁺ myCAFs具有强免疫抑制特性，与SPP1⁺ M2型巨噬细胞共定位；iCAFs则分泌IL-6等炎症因子。争议在于FAP与α-SMA表达的不一致性，以及MYH11作为平滑肌细胞标记物的归属问题。表观遗传分析显示，肺CAFs存在全局DNA低甲基化和SMAD3/TBX4特异性超甲基化。

肺CAFs特异性改变

LUAD-CAFs高表达TIMP-1和胶原，形成长而直的纤维结构；LUSC-CAFs则因吸烟导致SMAD3/SMAD2比率降低。空间转录组发现MYH11⁺/α-SMA⁺ CAFs在腺泡型LUAD中特异性分布，而PDPN⁺ CAFs预示LUSC不良预后。

转移灶基质生成与MAFs

脑转移灶富含炎症性MAFs(iMAFs)，骨转移则以抗原呈递MAFs(apMAFs)为主。循环肿瘤细胞(CTCs)与CAFs形成异质性簇可能是转移播种的重要方式。值得注意的是，反应性星形胶质细胞可能参与脑转移灶的基质重构。

挑战与展望

当前CAFs分类体系需要功能学验证，特别是肌成纤维细胞的收缩性指标。开发能模拟慢性CAF激活的临床前模型，以及明确转移微环境中MAFs的细胞起源，将成为未来研究的关键突破点。靶向CAFs表观遗传重编程(如SMAD3去甲基化)或可成为克服NSCLC治疗抵抗的新策略。