综述：遗传性血管性水肿的诊断与治疗现状及未来发展

这篇综述系统阐述了遗传性血管性水肿（HAE）的病理机制、诊断挑战和治疗进展，重点分析了C1抑制剂（C1-INH）缺陷型（I/II型）与正常C1-INH型（HAE-nC1-INH）的基因突变特征，并展望了CRISPR/Cas9基因疗法等新型治疗策略。文章强调早期诊断和个体化治疗对改善患者生活质量（QoL）的重要性，为临床实践提供全面指导。

　　

遗传性血管性水肿的诊疗革命：从分子机制到精准医疗

引言

遗传性血管性水肿（HAE）是一种罕见的常染色体显性遗传病，以反复发作的皮下或黏膜水肿为特征。最危急的喉头水肿致死率高达8.6%，未确诊患者平均寿命缩短31年。随着对SERPING1基因突变导致C1抑制剂（C1-INH）缺陷的认知深化，以及HAE-nC1-INH中F12、PLG等新基因的发现，该疾病诊疗正经历革命性变革。

病因与发病机制

HAE-C1-INH由SERPING1基因突变引发，分为I型（C1-INH浓度<50%）和II型（功能异常）。C1-INH缺陷导致缓激肽（bradykinin）通路失控，引发血管通透性增加。而HAE-nC1-INH涉及凝血因子XII（FXII）、纤溶酶原（PLG）等基因突变，通过不同机制激活缓激肽通路。图1展示了接触系统、补体系统和纤溶系统的复杂交互网络，其中红色标注的治疗靶点如C1-INH替代、激肽释放酶抑制剂等已成为临床干预关键。

诊断突破

诊断延迟仍是重大挑战，德国研究显示平均延误达15年。现行诊断流程（图2）强调三步法：C1-INH功能活性检测（阈值<50%）、C4补体水平测定和基因测序。对于HAE-nC1-INH，全外显子测序成为必需。值得注意的是，20-25%患者无家族史，需警惕新生突变。皮肤无瘙痒性荨麻疹、抗组胺药无效等"红旗征象"是重要鉴别点。

治疗策略进化

急性发作治疗：

• 一线方案：血浆来源C1-INH（pdC1-INH，20 U/kg静脉注射）可使症状缓解时间缩短至0.5小时

• 缓激肽B2受体拮抗剂艾替班特（icatibant）皮下注射，2小时显效

长期预防治疗新星：

1. 1.

   皮下pdC1-INH（每周2次）使月发作率从3.06降至1.06

2. 2.

   单抗lanadelumab（每2周300mg）靶向血浆激肽释放酶，37.3%患者实现零发作

3. 3.

   口服激肽释放酶抑制剂berotralstat（150mg/日）96周数据显示月发作率仅0.33

4. 4.

   最新获批的FXIIa单抗garadacimab月发作率降低87%

未来曙光

基因治疗NTLA-2002通过CRISPR/Cas9编辑KLKB1基因，在I/II期试验中展现剂量依赖性疗效。反义寡核苷酸donidalorsen使发作率降低81%，口服激肽释放酶抑制剂sebetralstat实现1.61小时快速缓解。这些突破性进展将推动HAE进入"一次治疗、长期控制"的新纪元。

生活质量革命

研究表明，长期预防治疗使焦虑抑郁评分显著改善，工作缺勤从年均47天降至接近正常。AE-QoL量表显示，治疗达标患者得分可从51分（重度抑郁）提升至106分。个性化治疗方案的普及，正帮助患者重获教育、职业发展和生育选择的自由。

结论

随着DANCE分类标准的完善和靶向药物的涌现，HAE诊疗已从对症处理迈向病因治疗。基因检测技术的普及将缩短诊断延迟，而CRISPR等创新疗法有望实现疾病根治。未来需重点关注HAE-nC1-INH的分子诊断和个体化治疗策略优化。