综述：追求治愈HIV：从干细胞移植到基因治疗

这篇综述系统梳理了通过异基因造血干细胞移植（alloHSCT）和基因疗法实现HIV治愈的研究进展，重点探讨了CCR5Δ32/Δ32突变体的保护机制、潜伏病毒库清除策略及CRISPR-Cas9等基因编辑技术的临床应用潜力，为开发可推广的HIV根治方案提供了关键见解。

　　

引言

四十年来，人类免疫缺陷病毒（HIV）仍是全球公共卫生挑战。尽管抗逆转录病毒治疗（ART）能有效控制病毒复制，但潜伏病毒库的存在使根治成为难题。近期七例通过异基因造血干细胞移植实现HIV长期缓解的案例，为治愈研究提供了新方向。

骨髓移植治愈HIV的历史

五例患者通过CCR5^Δ32/Δ32突变型alloHSCT获得HIV缓解，其机制包括：

1. 1.

   受体阻断：CCR5缺失使R5嗜性病毒无法入侵新生的免疫细胞；

2. 2.

   移植物抗病毒库效应：移植前放化疗和供体T细胞对宿主HIV感染细胞的清除作用。

但案例也暴露局限性：

• •

  埃森患者因预存CXCR4嗜性病毒反弹失败

• •

  波士顿患者显示仅高嵌合率不足以防止病毒复活

干细胞是否感染HIV？

研究发现造血干细胞（HSC）可表达CD4/CXCR4并被HIV感染，尽管阳性率仅4-5%。这些感染干细胞分化的子代细胞可能成为潜伏病毒库的新来源。

基因治疗策略

当前研究方向聚焦两大方向：

1. 1.

   受体编辑：

   • •

     CRISPR-Cas9敲除CCR5/CXCR4，但CXCR4缺失影响干细胞归巢

   • •

     碱基编辑器（BE）实现精准CCR5突变，避免双链断裂风险

2. 2.

   病毒库清除：

   • •

     Excision公司的EBT-101疗法用AAV9递送CRISPR靶向切除前病毒DNA

   • •

     CRISPR-Cas13直接降解HIV RNA的创新尝试

技术挑战

病毒载体面临免疫中和和递送效率问题：

• •

  AAV的肝毒性和包装容量限制

• •

  脂质纳米颗粒（LNP）在骨髓靶向中的优势与局限

未来方向

组合策略可能是突破口：

• •

  潜伏逆转剂（LRA）"激活-清除"病毒库

• •

  免疫抑制剂如ruxolitinib抑制病毒再激活

• •

  局部给药方式优化骨髓干细胞编辑效率

结论

alloHSCT案例证明HIV治愈可行但不可推广，基因编辑技术正朝着更安全、可及的方向发展。未来需解决病毒库完全清除、多重受体阻断和递送系统优化等核心问题，才能真正实现全球数千万感染者的治愈梦想。