CRTC1通过Notch1/Akt信号通路增强PD-L1介导的肿瘤免疫抑制：非小细胞肺癌治疗新靶点

本研究揭示了转录共激活因子CRTC1通过Notch1/Akt信号通路上调PD-L1表达的新机制，为改善非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗效果提供理论依据。实验证实CRTC1敲除可增强抗PD-L1单抗（atezolizumab）疗效，显著抑制肿瘤生长并恢复T细胞功能，为临床联合靶向治疗策略的开发奠定基础。

　　

背景

非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例的85%，但PD-L1靶向免疫治疗的客观缓解率仅20-30%。研究发现cAMP反应元件结合蛋白（CREB）调控的转录共激活因子CRTC家族异常激活与肺癌恶性进展相关，但CRTC1在肿瘤免疫中的作用尚未阐明。

方法

研究采用A549和NCI-H1299细胞系，通过质粒转染调控CRTC1/Notch1表达，评估对细胞表型的影响。建立Lewis肺癌（LLC）细胞与T细胞共培养体系，结合atezolizumab处理的异种移植小鼠模型，综合运用Western blot、Co-IP、流式细胞术等技术解析机制。

结果

CRTC1削弱PD-L1阻断疗效

TCGA数据分析显示CRTC1与PD-L1（CD274）在NSCLC组织中共表达。小鼠模型中，CRTC1过表达使肿瘤对atezolizumab产生抵抗，上调PD-L1并加速生长。

CRTC1驱动肿瘤恶性表型

体外实验证实CRTC1过表达促进NSCLC细胞增殖、迁移和侵袭，抑制凋亡，同时上调PD-L1蛋白水平。

Notch1/Akt通路介导机制

CRTC1与Notch1直接相互作用，激活Akt磷酸化（p-Akt^Ser473）。Notch1过表达可逆转CRTC1敲除对PD-L1的下调作用，恢复肿瘤细胞活力。

免疫微环境调控

共培养实验显示，CRTC1过表达的LLC细胞抑制T细胞分泌IFN-γ和IL-2，降低CXCL10/CXCL11趋化因子释放，削弱T细胞毒性（LDH释放减少47%）。

联合治疗协同效应

CRTC1敲除联合atezolizumab使小鼠肿瘤体积缩小68%，显著增加CD3⁺ T细胞浸润，血清IFN-γ水平升高2.3倍。Notch1过表达则逆转该协同效应。

讨论

研究首次阐明CRTC1-Notch1/Akt-PD-L1轴在NSCLC免疫逃逸中的核心作用。临床意义在于：

1. 1.

   CRTC1可作为预测PD-L1抑制剂疗效的生物标志物

2. 2.

   靶向CRTC1的小分子抑制剂或能逆转免疫治疗耐药

3. 3.

   联合干预CRTC1和PD-L1具有显著协同效应

局限与展望

需在临床样本中验证CRTC1表达与atezolizumab疗效的相关性。未来可开发CRTC1特异性抑制剂，并探索其与γ-分泌酶抑制剂（靶向Notch切割）的联用方案。