CRISPR激活技术精准诱导CARMN/miR-143/145基因座转录重塑血管平滑肌细胞稳态

来自英国爱丁堡大学等机构的研究团队利用CRISPR激活系统dCas9-VPR，靶向调控血管平滑肌细胞（SMC）中CARMN/miR-143/145复合基因座的转录，成功逆转动脉粥样硬化等心血管疾病中该基因座的低表达状态，恢复SMC收缩表型并抑制炎症反应，为复杂非编码RNA基因座的精准治疗提供新策略。

　　

过去十年间，非编码RNA（ncRNA）研究揭示了其在心血管发育和疾病中的核心调控作用。有趣的是，许多微小RNA（microRNA）像乘客一样"搭乘"在长链非编码RNA（如CARMN）的基因序列里，形成复杂的调控网络。CARMN这个"分子巴士"不仅搭载着miR-143和miR-145两位"乘客"，自身还具备调控血管平滑肌细胞（SMC）分化和血管稳态的重要功能。

当动脉粥样硬化等疾病来袭时，这辆"分子巴士"会突然减速——CARMN及其搭载的microRNAs表达量骤降，导致血管壁的平滑肌细胞失去收缩特性，转而呈现危险的炎症状态。传统基因疗法就像试图手工组装巴士零件，效率低下且难以协调。研究人员另辟蹊径，祭出CRISPR基因剪刀的"改良版"——dCas9-VPR激活系统，通过精确定位基因组上的两个"点火开关"（TSS1和TSS2），成功重启了整个基因座的转录引擎。

实验显示，靶向启动子P1能同时激活CARMN"巴士"和两位"乘客"（miR-143/145），而单独激活P2则只能唤醒microRNAs。更妙的是，在胆固醇负荷的病理条件下，这种基因激活疗法不仅让平滑肌细胞重获收缩标志物ACTA2和MYH11，还显著降低了炎症信号CD68和LGALS3的表达，仿佛为病变血管施放了"分子修复魔法"。

这项研究犹如绘制了一张精准的基因调控路线图，为治疗心血管疾病提供了新思路：与其外源补充单个分子，不如唤醒人体内沉睡的天然修复系统。未来，搭载所有元件的"全自动治疗巴士"或将驶入临床，为血管疾病患者带来新希望。