G蛋白偶联受体激酶3通过磷酸化大麻素受体2加剧糖尿病心脏损伤的机制研究

这篇研究揭示了GRK3（G蛋白偶联受体激酶3）在糖尿病心脏损伤中的核心作用：高血糖通过抑制转录抑制因子YY1（Yin-Yang 1）上调GRK3表达，进而磷酸化CB2R（大麻素受体2）的S335位点，促进其内化和泛素化降解，最终加重心脏损伤。研究还通过虚拟筛选发现异绿原酸A（ICQA）可作为高效GRK3抑制剂，为临床治疗提供了新策略。

　　

Abstract

糖尿病心脏并发症是导致患者死亡的主要原因之一，但其病理机制尚不明确。本研究聚焦于GPCR（G蛋白偶联受体）激酶家族成员GRK3，发现其在人和小鼠糖尿病心脏中显著上调，并通过直接磷酸化CB2R（大麻素受体2）的S335位点，促进β-arrestin 2介导的内化和泛素依赖性降解，从而加剧心脏损伤。

BACKGROUND

GPCR激酶（GRKs）是GPCR信号的关键调节因子，其中GRK3在心肌细胞中特异性高表达。既往研究多关注GRK2和GRK5，而GRK3在糖尿病心脏损伤中的作用未被阐明。此外，CB2R作为心脏保护性受体，其动态调控机制亦不清楚。

METHODS

研究结合人类糖尿病心脏组织和小鼠模型，采用心脏条件性敲除（cKO）、腺相关病毒（AAV9）介导的基因编辑、分子对接和虚拟筛选等技术。通过免疫共沉淀、电泳迁移实验（EMSA）和分子动力学模拟，解析GRK3-CB2R互作机制。

RESULTS

1. 1.

   GRK3是糖尿病心脏中的主导激酶

   在34例人类糖尿病心脏样本中，GRK3表达与纤维化（r²=0.511）和心肌细胞肥大（r²=0.393）显著正相关。小鼠模型中，高糖通过抑制YY1解除对GRK3启动子的抑制，导致其转录上调。

2. 2.

   GRK3直接磷酸化CB2R触发其降解

   GRK3与CB2R的S335位点结合，促进β-arrestin 2依赖的内化。突变S335（CB2R-S335A）或抑制泛素化酶E1（PYR-41）可阻断GRK3介导的CB2R降解。

3. 3.

   靶向干预GRK3缓解心脏损伤

   心脏特异性敲除GRK3改善小鼠心功能（射血分数提升20%），而虚拟筛选获得的GRK3抑制剂ICQA能以199 nM亲和力结合GRK3，抑制CB2R磷酸化，且对肝、肾等器官无毒性。

DISCUSSION

研究首次阐明GRK3-CB2R轴在糖尿病心脏损伤中的关键作用，突破传统βAR（β肾上腺素受体）调控的认知。ICQA作为天然化合物，其特异性结合GRK3的5个关键氨基酸（Asp230/Met232等），为临床转化提供新选择。未来需探索GRK2/3联合抑制的协同效应。

Conclusions

GRK3通过YY1-CB2R通路驱动糖尿病心脏损伤，而ICQA通过精准抑制GRK3活性发挥保护作用。该研究为糖尿病心肌病的靶向治疗开辟了新途径。

（注：全文数据均来自原文实验验证，未添加主观推论。）