Janus激酶抑制剂与肿瘤坏死因子抑制剂治疗类风湿关节炎的癌症风险比较：一项基于真实世界数据的回顾性队列研究

这篇研究通过TriNetX大型电子健康记录数据库，对比分析了类风湿关节炎（RA）患者使用Janus激酶抑制剂（JAKi）与肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）的癌症风险。结果显示，JAKi组总体癌症发生率与TNFi组无显著差异（HR 0.853, 95% CI 0.718–1.014），但女性JAKi使用者消化系统癌症风险降低（HR 0.599）、呼吸系统癌症风险升高（HR 2.582），为临床用药选择提供了重要循证依据。

　　

研究背景与方法

类风湿关节炎（RA）患者长期使用免疫调节药物面临癌症风险争议。Janus激酶抑制剂（JAKi）因ORAL Surveillance试验提示潜在致癌风险被FDA黑框警告，但真实世界证据尚不充分。本研究通过TriNetX全球医疗网络，纳入2018-2022年8045例倾向评分匹配的RA患者（JAKi与TNFi各4045例），中位随访3.69年，系统评估器官特异性癌症风险。

人群特征与统计方法

队列平均年龄57.6岁，女性占比81%，白人73%。采用1:1贪婪最近邻匹配平衡了年龄、性别、共病（如高血压、糖尿病）、用药（甲氨蝶呤使用率31.4-44.6%）等48项变量（标准化差异<0.1）。通过Kaplan-Meier分析和Cox比例风险模型计算风险比（HR），并针对性别、年龄、人种进行亚组分析。

核心发现

1. 1.

   总体风险：JAKi组与TNFi组的全因死亡率（HR 1.191）和总体癌症发生率（HR 0.853）无统计学差异，与既往注册研究结果一致。

2. 2.

   器官特异性差异：

   • •

     消化系统保护效应：JAKi显著降低消化道癌症风险39%（HR 0.599, 95% CI 0.439–0.817），尤其在女性中更明显（HR 0.532）。机制可能与JAK/STAT通路在胃癌、肝癌中的促癌作用相关，提示JAKi潜在抑癌价值。

   • •

     呼吸系统风险：女性JAKi使用者呼吸系统癌症风险升高2.58倍（95% CI 1.109–6.011），与ORAL Surveillance试验中肺癌风险趋势吻合，但男性未达显著性可能因样本量不足。

3. 3.

   亚组一致性：

   • •

     年龄分层显示19-64岁人群JAKi组癌症风险更低（HR 0.713），可能与年轻患者免疫监视功能较强有关。

   • •

     白人群体消化系统癌症风险降幅达43%（HR 0.566），而黑人群体因样本量限制未显现显著性。

讨论与临床意义

研究首次在真实世界中揭示JAKi对消化系统癌症的保护作用，为高风险人群（如有消化道肿瘤家族史者）的用药选择提供新依据。女性呼吸系统风险需警惕，建议加强吸烟者筛查。局限性包括缺乏疾病活动度数据、随访时间有限（最长5年）及潜在编码偏差。未来需结合JAK亚型（如JAK1/2/3选择性抑制剂）开展机制研究。

创新价值

突破既往仅关注总体风险的局限，通过大样本（n=8045）器官水平分析，填补了JAKi安全性证据空白。结果支持JAKi在特定人群中的优势地位，但强调性别差异化监测的必要性，为个体化治疗决策提供重要参考。