PICALM阿尔茨海默病风险等位基因通过小胶质细胞脂滴异常积累加剧疾病进程

本研究揭示了PICALM基因rs10792832风险等位基因通过降低PU.1转录因子结合力，特异性抑制小胶质细胞（MG）中PICALM表达，导致脂滴（LD）异常积累和吞噬功能缺陷，为晚发型阿尔茨海默病（LOAD）的微环境调控提供了新靶点。

　　

微胶质细胞特异性PICALM风险等位基因的致病机制

通过全基因组关联研究（GWAS）鉴定的75个LOAD风险位点中，PICALM基因座rs10792832 SNP在微胶质细胞（MG）特异性开放染色质区域显示等位基因特异性染色质可及性（ASoC）。风险等位基因G破坏PU.1（SPI1编码）转录因子结合基序，使PICALM表达降低50%，这一现象在诱导多能干细胞（iPS）分化的iMG中重现，而在星形胶质细胞（iAst）中未观察到。

脂滴积累与吞噬功能障碍的因果链

CRISPR-Cas9编辑构建的等基因iMG模型显示，风险等位基因携带者出现以下表型：

1. 1.

   脂质代谢紊乱：胆固醇合成通路基因（如HMGCR、DHCR7）上调，甘油三酯（TG）含量增加2倍，BODIPY⁺脂滴数量增加4-7倍；

2. 2.

   吞噬缺陷：Aβ和髓鞘碎片吞噬效率下降40%，经三乙酰氧基烯丙基硅烷（TrC）抑制脂滴形成后可逆转；

3. 3.

   溶酶体异常：ATP6AP2、VAMP1等溶酶体基因表达降低，LysoTracker⁺BODIPY⁺共定位颗粒增加5倍。

与APOE4的协同致病路径

风险等位基因iMG呈现与载脂蛋白E4（APOE4）相似的病理特征：

• •

  活性氧（ROS）水平升高2倍，BODIPY-C11检测显示脂质过氧化增强；

• •

  疾病相关微胶质细胞（DAM）状态中PICALM表达降低，与脂滴累积微胶质细胞（LDAM）转录组显著相关（r²=0.22）。

潜在治疗靶点验证

通过CRISPRa恢复PICALM表达可完全逆转脂滴积累和吞噬缺陷，而靶向脂滴形成的药物干预（如TrC）能改善细胞功能，为LOAD提供了区别于Aβ靶向治疗的新策略。

临床关联与转化意义

人脑组织分析显示：

• •

  AD患者灰质PICALM mRNA水平降低；

• •

  单核RNA测序（snRNA-seq）揭示早期AD阶段MG₀状态PICALM表达下降，晚期则升高，提示阶段特异性调控。

该研究首次建立PICALM风险变异→微胶质细胞脂代谢紊乱→吞噬功能障碍的完整致病轴，为LOAD的精准干预奠定理论基础。