非典型钙黏蛋白FAT1通过抑制自噬性细胞死亡促进胶质母细胞瘤在缺氧和营养应激下的肿瘤发生

本研究揭示了非典型钙黏蛋白FAT1在胶质母细胞瘤(GBM)中的新机制。研究人员通过CRISPR-Cas9技术构建FAT1敲除细胞模型，发现FAT1通过抑制mTOR依赖的自噬通路，保护肿瘤细胞在缺氧和营养缺乏条件下的存活。该研究为高FAT1表达肿瘤的联合治疗提供了新靶点，具有重要临床意义。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)是最具侵袭性的脑肿瘤，患者中位生存期仅12-15个月。肿瘤微环境中的缺氧和营养缺乏是GBM的重要特征，但肿瘤细胞如何在这种恶劣条件下存活仍是未解之谜。非典型钙黏蛋白FAT1在多种癌症中表现出双重作用，既可抑制也可促进肿瘤发展。前期研究发现FAT1在GBM中具有促癌作用，但其在自噬调控中的作用尚不清楚。

自噬(Autophagy)是细胞在应激条件下的重要生存机制，但在特定条件下也可导致细胞死亡。在GBM中，自噬的作用存在争议：一方面帮助肿瘤细胞适应恶劣环境，另一方面过度激活可能导致细胞死亡。这种"双刃剑"特性使得阐明FAT1与自噬的关系尤为重要，可能为GBM治疗提供新思路。

为回答这些问题，Yakhlesh Gupta等研究人员在《Cellular》杂志发表了重要研究成果。研究采用CRISPR-Cas9技术构建FAT1敲除的GBM细胞系，通过MTT、克隆形成等实验分析细胞存活，利用Western blot、免疫荧光等技术检测自噬标志物，并结合裸鼠移植瘤模型和临床样本分析验证发现。35例GBM患者肿瘤样本和TCGA数据库提供了临床相关性证据。

研究首先发现FAT1在GBM中高表达，缺氧条件下表达进一步升高。通过CRISPR-Cas9技术成功构建FAT1敲除的U87MG和LN229细胞系，发现敲除FAT1显著降低细胞在缺氧和低血清条件下的存活率和克隆形成能力。重要的是，这种效应并非通过凋亡途径，因为凋亡抑制剂不能挽救细胞死亡。相反，当用siRNA抑制自噬关键基因LC3B时，FAT1敲除细胞的存活得到显著改善，表明自噬性细胞死亡是主要原因。

分子机制研究发现，FAT1敲除导致自噬标志物Beclin1、LC3-II表达上调，自噬小体数量增加。进一步实验证实FAT1通过调控mTOR通路影响自噬：FAT1敲除降低mTOR及其磷酸化水平。临床样本分析显示FAT1与自噬标志物表达呈负相关，与mTOR表达正相关。TCGA数据表明高FAT1或低LC3B表达的GBM患者预后更差。

裸鼠移植瘤实验证实，FAT1敲除显著抑制肿瘤生长，伴随自噬标志物表达增加。在肝癌和胰腺癌细胞中也观察到类似现象，提示FAT1调控自噬可能是跨癌种的普遍机制。

这项研究首次揭示FAT1通过抑制自噬性细胞死亡促进GBM进展的新机制。在肿瘤微环境应激条件下，FAT1维持适度的自噬水平，避免过度自噬导致的细胞死亡。这一发现为理解GBM的治疗抵抗提供了新视角，提示针对FAT1的干预可能增强现有治疗的效果。特别是对于高FAT1表达的GBM患者，联合自噬诱导剂可能成为有前景的治疗策略。

研究还拓展了对FAT1功能的认识，除已知的促进迁移、侵袭和干细胞特性外，FAT1还具有保护肿瘤细胞免受应激诱导死亡的作用。这种多效性使FAT1成为GBM治疗的潜在关键靶点。未来研究可进一步探索FAT1调控mTOR转录的具体分子机制，以及靶向FAT1与其他治疗手段的协同效应。