金属酚醛膜修饰肽凝聚体通过调控葡萄糖代谢增强癌症免疫治疗

这篇研究报道了工程化肽凝聚体(PCs)包载干扰素α(IFNα)并通过金属酚醛网络(MPNs)膜化形成PC-IFNα@MPNs，该纳米系统能促进CD8+T细胞的葡萄糖摄取和糖酵解，同时通过持续释放IFNα抑制肿瘤细胞糖酵解。研究证实PC-IFNα@MPNs能调节淋巴细胞功能相关抗原1(LFA-1)的分子构象，与免疫检查点阻断(ICB)联用可显著抑制肿瘤生长(99%)，并产生持久免疫记忆效应(记忆T细胞增加4.8倍)，为代谢干预癌症治疗提供了新思路。

　　

金属酚醛膜修饰肽凝聚体的创新设计

研究团队开发了基于精氨酸(R10)和天冬氨酸(D10)寡肽的凝聚体系统，通过三羟甲基氨基甲烷缓冲液调控将粒径缩小至100nm。紫外光谱显示278nm特征峰红移至320nm证实MPNs形成，元素映射和ICP-OES证实Mg²⁺均匀分布。该体系对BSA和IFNα的包封效率分别达96%和99%，在血清中稳定释放IFNα达7天。

LFA-1构象变化激活T细胞机制

PC-IFNα@MPNs通过Mg²⁺与LFA-1金属离子依赖结合位点相互作用，诱导CD11a/CD18抗体识别的延伸构象和头片开放状态。流式细胞术显示CD8⁺T细胞增殖率提升至64.8%，IFN-γ⁺和GZMB⁺细胞显著增加。Western blot证实FAK-ERK1/2-c-JUN通路磷酸化增强，使用LFA-1抑制剂BIRT377可完全逆转这些效应。

糖代谢重编程的双向调控

在Transwell共培养模型中，PC-IFNα@MPNs使CD8⁺T细胞葡萄糖摄取增加2倍，同时将Hepa1-6细胞的糖酵解水平降低3.1倍。 Seahorse分析显示肿瘤细胞糖酵解储备下降1.9倍，培养基葡萄糖浓度提升2倍而乳酸降低34%。免疫印迹显示肿瘤细胞HK2/PKM2/LDHA表达下调，而T细胞中这些限速酶表达上调。

体内协同治疗效果验证

在ICB不敏感的肝癌和乳腺癌原位模型中，PC-IFNα@MPNs与抗PD-1联用使肿瘤生长抑制率达99.2%。活体成像显示纳米颗粒在肿瘤部位特异性富集，ELISA检测肿瘤组织IFNα浓度在48小时达5758 pg/g。流式分析显示肿瘤浸润CD8⁺T细胞比例增加19.3%，外周血中效应记忆T细胞(Tem)和中枢记忆T细胞(Tcm)数量显著提升。

手术辅助治疗的长期保护

在肝癌切除模型中，PC-IFNα@MPNs新辅助治疗使74天复发率降低80%。二次攻击实验显示治疗组肿瘤体积仅为对照组的1/6，证实产生持久免疫记忆。该研究为临床转化提供了兼具靶向递送和代谢调控的创新纳米平台。