环状RNA circTFRC编码的新型蛋白通过p62/Keap1/Nrf2信号通路调控铁死亡促进年龄相关性白内障发生

【编辑推荐】本研究首次揭示环状RNA hsa_circ_0068626（circTFRC）在年龄相关性白内障（ARC）中编码具有促铁死亡（ferroptosis）功能的circTFRC-236aa蛋白，通过激活p62/Keap1/Nrf2信号轴，导致GPX4抑制和线粒体形态异常，为ARC治疗提供新靶点。

　　

Highlight

本研究通过circRNA测序鉴定出在年龄相关性白内障（ARC）中显著上调的hsa_circ_0068626（circTFRC），其编码的circTFRC-236aa蛋白通过p62/Keap1/Nrf2信号通路加剧晶状体上皮细胞（LECs）铁死亡，为ARC发病机制提供新见解。

Introduction

年龄相关性白内障（ARC）是全球致盲主因，其分子机制与晶状体上皮细胞（LECs）氧化应激损伤密切相关。近年研究发现，环状RNA（circRNA）不仅可作为分子海绵调控基因表达，还具有翻译功能。本团队前期工作证实circRNA参与LECs DNA氧化损伤修复调控，而铁死亡（ferroptosis）——一种铁依赖的程序性细胞死亡形式，在ARC中的作用尚不明确。

Results

1. 1.

   circTFRC特征鉴定

   RNA测序显示circTFRC在ARC患者LECs中显著高表达，核质分离实验证实其定位于细胞质。该circRNA含有开放阅读框（ORF）和内部核糖体进入位点（IRES），可翻译产生236个氨基酸的功能蛋白。

2. 2.

   功能机制解析

   circTFRC-236aa蛋白通过激活p62/Keap1/Nrf2信号轴，抑制GPX4表达，导致活性氧（ROS）和Fe²⁺积累。透射电镜观察到典型铁死亡线粒体皱缩等超微结构改变。

Conclusion

circTFRC通过其编码蛋白驱动LECs铁死亡的新机制，为ARC治疗提供潜在干预靶点。