靶向ALDH16A1介导的硫氧还蛋白溶酶体降解通路增强SMARCA4缺陷型非小细胞肺癌的铁死亡敏感性

本研究针对SMARCA4缺陷型非小细胞肺癌(NSCLC)治疗耐药难题，揭示了SMARCA4-ALDH16A1-TXN轴通过双重调控硫氧还蛋白(TXN)的稳定性与功能来促进铁死亡(ferroptosis)的新机制。研究人员通过CRISPR/Cas9筛选发现SMARCA4缺失导致ALDH16A1表达下调，进而抑制TXN的溶酶体降解并增强其抗氧化活性，最终赋予肿瘤细胞铁死亡抵抗性。该研究为克服SMARCA4缺陷型NSCLC的化疗/免疫治疗耐药提供了新靶点，具有重要临床转化价值。

　　

在非小细胞肺癌(NSCLC)治疗领域，SMARCA4基因缺陷与患者不良预后和治疗耐药密切相关，但其分子机制尚未完全阐明。铁死亡(ferroptosis)作为一种铁依赖性的程序性细胞死亡方式，近年来在肿瘤治疗中展现出巨大潜力。然而，肿瘤抑制基因缺失如何影响铁死亡敏感性的问题仍存在认知空白。这项发表于《Nature Communications》的研究，首次揭示了SMARCA4通过调控ALDH16A1-TXN轴双重调节铁死亡的全新机制，为SMARCA4缺陷型NSCLC的精准治疗提供了理论依据。

研究团队采用CRISPR/Cas9全基因组筛选、多组学分析(CUT&TAG、ATAC-Seq、RNA-Seq)、蛋白质相互作用检测(Co-IP、PLA)和体内外功能验证等关键技术。研究纳入了37例NSCLC患者样本建立类器官(PDO)模型，并通过异种移植小鼠实验验证治疗策略。

SMARCA4促进NSCLC细胞铁死亡

通过CRISPR/Cas9筛选发现SMARCA4缺失显著增强PC9细胞对铁死亡诱导剂(RSL3)的抗性。在SMARCA4野生型(WT)和缺陷型细胞系中，基因编辑实验证实SMARCA4通过其ATP酶活性正向调控铁死亡敏感性。类器官实验进一步验证SMARCA4缺陷导致铁死亡抵抗的临床相关性。

SMARCA4增强ALDH16A1的染色质可及性和表达

整合染色质可及性(ATAC-Seq)、SMARCA4结合位点(CUT&TAG)和转录组(RNA-Seq)数据，鉴定出ALDH16A1是SMARCA4的直接转录靶标。SMARCA4通过维持ALDH16A1启动子区H3K27ac和H3K4me1修饰促进其表达。

ALDH16A1以非酶依赖方式介导SMARCA4促铁死亡效应

不同于典型ALDH家族成员，ALDH16A1缺乏保守的Cys-302催化位点。功能实验表明ALDH16A1通过结合硫氧还蛋白(TXN)发挥促铁死亡作用，且该功能不依赖其醛脱氢酶活性。

ALDH16A1促进TXN溶酶体降解并阻断其氧化还原功能

质谱分析发现ALDH16A1与TXN直接相互作用。机制研究表明：1）ALDH16A1通过KFERQ样基序(609-613aa)将TXN转运至溶酶体降解；2）AlphaFold2预测的结构显示ALDH16A1双ALDH结构域包埋TXN活性中心(Cys³²-Cys³⁵)，阻断其电子传递功能。

靶向SMARCA4/ALDH16A1/TXN通路增强治疗疗效

在SMARCA4缺陷型NSCLC中，恢复ALDH16A1表达或使用TXN抑制剂(金诺芬)可显著增强化疗(顺铂/培美曲塞)和PD-1抗体的抗肿瘤效果。动物实验证实该策略通过促进铁死亡提高治疗敏感性。

这项研究首次阐明SMARCA4缺陷通过ALDH16A1-TXN轴导致铁死亡抵抗的分子机制，突破性地发现ALDH16A1具有"货物适配器"的非经典功能。研究成果不仅深化了对染色质重塑与细胞死亡交叉调控的认识，更为SMARCA4缺陷型NSCLC的联合治疗提供了新策略——通过AAV递送ALDH16A1或靶向TXN可能逆转这类难治性肿瘤的治疗耐药。