EZH2通过激活Wnt信号通路调控胃癌侵袭性的机制研究

本研究针对胃癌治疗面临的化疗耐药性和副作用问题，探索了表观调控因子EZH2对Wnt信号通路的调控作用及其对胃癌细胞侵袭性的影响。通过功能基因组学实验证实，EZH2通过上调DVL1、CTNNB1(β-catenin)等关键基因显著增强胃癌细胞迁移侵袭能力，为开发靶向EZH2-Wnt通路的联合疗法提供了理论依据。

　　

胃癌作为全球第五大高发癌症，每年导致超过66万人死亡，其治疗面临化疗耐药和严重副作用两大难题。传统疗法无法区分癌细胞与正常细胞的分子差异，促使科学家将目光投向表观遗传调控因子——zeste同源物增强子2（EZH2）。这个隶属于多梳抑制复合体2（PRC2）的甲基转移酶，通过催化组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化（H3K27me³）沉默抑癌基因，在多种癌症中异常高表达。与此同时，高度保守的Wnt/β-catenin信号通路在胚胎发育和肿瘤转移中扮演双重角色，其关键效应分子β-catenin的异常积累与胃癌进展密切相关。这项发表在《Egyptian Journal of Medical Human Genetics》的研究，首次系统揭示了EZH2-Wnt通路串扰在胃癌侵袭转移中的分子机制。

研究人员采用功能获得/缺失双重策略，通过纳米颗粒介导的质粒转染技术，在MKN-45（弥漫型）和AGS（肠型）两种胃癌细胞系中分别实现EZH2的过表达与沉默。运用RT-qPCR检测Wnt通路关键基因表达变化，结合transwell迁移/侵袭实验评估细胞转移能力。所有实验均设置三重复，数据经SPSS 22进行ANOVA分析。

EZH2基因调控验证

转染效率达80%的细胞模型显示：EZH2过表达使AGS和MKN-45细胞的EZH2 mRNA分别上调8.08和5.44倍（log₂FoldChange），而基因沉默使表达量降低4.2-5.14倍，证实模型构建成功。

Wnt通路基因表达谱改变

EZH2沉默导致DVL1、CTNNB1、WNT16等基因显著下调（p<0.05），其中AXIN在AGS细胞中降幅最大（p=0.039）。相反，EZH2过表达使β-catenin（CTNNB1）在AGS细胞中上调最显著（p=0.007）。值得注意的是，LGR5和LEF1呈现独特反向调控模式——在EZH2沉默时上调，过表达时下调（p<0.05），暗示其可能具有抑癌特性。

细胞迁移与侵袭能力变化

transwell实验显示：EZH2过表达使AGS细胞迁移率提升1.9倍（61.9% vs 31.9%），侵袭率增加1.6倍（8.4% vs 5.2%）；而基因沉默使迁移和侵袭分别降低至对照组的0.7倍和0.63倍（p均<0.05）。MKN-45细胞呈现相似趋势，证实EZH2对胃癌转移的普适性调控。

该研究首次阐明EZH2通过表观遗传重编程激活Wnt通路的具体机制：一方面通过抑制AXIN等负调控因子解除β-catenin降解，另一方面直接稳定β-catenin蛋白。这种双重作用导致Wnt靶基因异常激活，最终驱动胃癌细胞侵袭转移。特别值得注意的是LGR5/LEF1的"分子开关"特性，为开发亚型特异性疗法提供新思路。研究建议将EZH2抑制剂（如GSK126）与Wnt通路阻断剂（PORCN抑制剂）联用，尤其适用于EZH2^high/Wnt^activated型胃癌患者。未来需在类器官模型和临床样本中验证该机制，并探索EZH2非依赖PRC2的β-catenin稳定作用，为克服Wnt抑制剂耐药提供新策略。