PROZ与ARNT基因新型纯合突变导致复发性流产的分子机制研究

本研究针对复发性流产(RPL)的遗传学病因，通过全外显子测序(WES)技术鉴定出PROZ基因c.349T>C(p.Y117H)和ARNT基因c.1353-2A>G两个新型纯合突变，证实其通过常染色体隐性遗传模式导致妊娠失败，为RPL的基因诊断提供了新靶点。

　　

研究背景

复发性流产(RPL)困扰着1-3%的育龄夫妇，其病因复杂如谜。尽管染色体异常、子宫畸形等因素已被部分揭示，仍有大量病例笼罩在"病因不明"的阴影中。近年来，科学家们将目光投向遗传因素的深海——那些隐藏在DNA序列中的微小变异，可能是击碎母亲梦想的隐形杀手。

这项研究聚焦两个关键基因：凝血相关蛋白PROZ和转录调控因子ARNT。PROZ作为维生素K依赖性蛋白，其缺乏会导致早期妊娠丢失；而ARNT通过与HIF1^alpha形成二聚体，调控胎盘血管生成。当这些基因功能受损，就像拆除了胚胎发育的"安全支柱"。

关键技术方法

研究纳入两对近亲婚配夫妇（3次流产史），采用：1）高分辨率G显带核型分析排除染色体异常；2）微阵列比较基因组杂交(aCGH)检测基因组失衡；3）全外显子测序(WES)筛选突变；4）Sanger测序验证家系共分离。样本来自12周和11周流产胎儿组织，经伊朗伊斯法罕基因组实验室伦理审查（IR.USB.REC.1401.001）。

研究结果

病理与遗传学分析

所有常规检查（甲状腺功能、代谢筛查等）均正常，核型分析显示父母染色体无异常。

突变鉴定

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  病例1：发现PROZ基因第13号染色体q34区新型纯合突变c.349T>C，导致酪氨酸替换为组氨酸(p.Y117H)。该突变在dbNSFP v4中被多个算法预测为有害，DANN评分高达0.9971。

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  病例2：ARNT基因1q21.3区剪接位点突变c.1353-2A>G，影响外显子16正确剪接。EIGEN预测其致病性，突变负荷评分0.9755。

功能预测

PROZ突变可能破坏其与凝血因子X的相互作用，而ARNT突变会导致血管生成相关基因表达失调，这与ARNT敲除小鼠胎盘发育缺陷的表型高度吻合。

结论与意义

研究首次报道PROZ p.Y117H和ARNT剪接位点突变与RPL的关联，揭示常染色体隐性遗传新模式。这些发现如同为RPL诊断迷宫提供了新的基因路标：

1. 1.

   拓展了RPL的遗传筛查panel，使15%的PROZ缺陷相关流产获得解释

2. 2.

   为近亲婚配人群的遗传咨询提供分子依据

3. 3.

   提示ARNT-HIF1^alpha通路异常可能导致胎盘血管网络构建失败

正如作者Sajad Rafiee Komachali等强调，未来需扩大样本验证突变频率，并探索PROZ替代疗法等干预策略。这项发表于《Middle East Fertility Society Journal》的研究，为破解RPL的"基因密码"迈出关键一步。