VLDL亚组分中游离胆固醇与结直肠癌风险的孟德尔随机化研究：揭示脂质代谢在肿瘤发生中的因果作用

本研究通过两样本孟德尔随机化（MR）分析，探究极低密度脂蛋白（VLDL）亚组分中游离胆固醇与总脂质比值（free cholesterol-to-total lipid ratios）与结直肠癌（CRC）风险的因果关系。研究发现，极高、中、小及极小VLDL亚组分中该比值升高显著增加CRC风险（OR=1.25-1.29），提示VLDL代谢异常可能是结直肠癌变的潜在机制，为靶向干预提供新思路。

　　

结直肠癌（CRC）是全球第三大高发恶性肿瘤，每年新增病例超百万，死亡人数逾60万。尽管其发生与遗传和表观遗传变异累积密切相关，但具体分子机制仍不明确。近年来，胆固醇代谢在CRC中的作用备受关注，但传统观察性研究因混杂因素和反向因果关系难以确立因果关联。更复杂的是，不同研究对胆固醇与CRC风险的关系结论不一：部分显示低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）与风险正相关，另一些却报告无关联甚至负相关。这种矛盾提示，除总胆固醇水平外，脂蛋白颗粒组成可能才是关键——尤其是负责肝脏脂质转运的极低密度脂蛋白（VLDL）及其亚组分。

为破解这一难题，上海交通大学医学院附属瑞金医院赵仁团队在《LabMed Discovery》发表研究，首次采用孟德尔随机化（MR）方法系统分析VLDL亚组分中游离胆固醇与总脂质比值对CRC的因果效应。研究基于欧洲人群11.5万人的基因组数据，筛选出与7种VLDL亚组分（乳糜微粒、极大、特大、大、中、小及极小VLDL）相关的遗传变异作为工具变量，通过逆方差加权（IVW）、MR-Egger等5种方法进行因果推断，并在20.2万东亚人群数据中验证。

关键技术方法

研究利用IEU GWAS和FinnGen数据库的汇总数据，以游离胆固醇与总脂质比值为暴露变量，CRC为结局变量。筛选工具变量时要求SNP全基因组显著（P<5×10^-8）、连锁不平衡系数R²<0.001，并通过Steiger检验确保因果方向正确。采用IVW为主分析方法，辅以MR-Egger回归评估多效性，Cochran's Q检验分析异质性，留一法验证结果稳健性。

研究结果

1. 1.

   关键因果关联：IVW分析显示，特大VLDL（OR=1.25, 95%CI:1.06-1.49）、中VLDL（OR=1.20, 95%CI:1.04-1.40）、小VLDL（OR=1.17, 95%CI:1.01-1.35）和极小VLDL（OR=1.29, 95%CI:1.08-1.54）亚组分中游离胆固醇比值升高均显著增加CRC风险（P<0.05），而乳糜微粒和极大VLDL无显著关联。

2. 2.

   跨人群验证：欧洲与东亚（BBJ队列）数据效应估计呈显著正相关（Pearson's R=0.25, P=0.017），支持结论的跨种族普适性。

3. 3.

   稳健性检验：MR-Egger截距项无多效性（P>0.05），留一法证实无单个SNP主导结果，统计效能均>0.8。

结论与意义

该研究首次通过MR证实VLDL亚组分游离胆固醇失衡与CRC的因果关联，揭示脂蛋白组成（而非单纯胆固醇水平）在结直肠癌变中的关键作用。从机制看，VLDL中游离胆固醇可能通过改变细胞膜特性、整合素信号传导或脂筏形成促进肿瘤发生。这一发现为CRC预防提供了新靶点：调控特定VLDL亚组分代谢或成为干预策略，如开发选择性降低中小VLDL胆固醇的疗法。研究同时为解释既往观察性研究的矛盾结果提供新视角——不同研究中VLDL亚组分比例差异可能导致关联异质性。

局限性在于未能分析CRC亚型特异性，且需进一步实验阐明分子机制。未来研究可结合单细胞测序和类器官模型，探索VLDL代谢如何影响肠上皮干细胞恶性转化。尽管如此，这项工作为"脂质代谢-肿瘤发生"理论增添了高质量证据，推动癌症预防从传统风险因素转向精准脂质组学干预的新时代。