α-MSH通过抑制NF-κB通路改善博来霉素和LPS诱导的肺纤维化：机制研究与治疗潜力

本研究针对肺纤维化高死亡率且缺乏安全有效疗法的临床难题，聚焦神经免疫调节肽α-MSH的抗纤维化机制。团队通过建立巨噬细胞和小鼠肺纤维化模型，结合ELISA、qRT-PCR、流式细胞术等技术，首次揭示α-MSH通过抑制NF-κB通路活化，显著降低TNF-α、IL-1β等炎症因子表达，减少α-SMA和I型胶原沉积。该发现为感染加重的肺纤维化提供了新型治疗策略，论文发表于《Journal of Radiation Research and Applied Sciences》。

　　

肺纤维化被称为"肺部疤痕"，其五年生存率甚至低于多数癌症，而感染会加速这一致命进程。当前临床药物如尼达尼布虽能延缓病情，但呕吐、腹泻等副作用令患者苦不堪言。流行病学数据显示，老年男性发病率显著高于女性，这或许与免疫系统随年龄衰退相关。在这一背景下，科学家将目光投向了一种名为α-黑色素细胞刺激素（α-MSH）的神奇小分子——这种由垂体分泌的13肽，此前已被发现能缓解哮喘、类肉瘤病等多种肺部炎症，但其对抗肺纤维化的具体机制仍如"雾里看花"。

为揭开谜底，Rui Xiao团队设计了一套"从细胞到动物"的精密实验方案。研究人员先用脂多糖（LPS）和博来霉素（BLM）这对"黄金搭档"刺激RAW264.7巨噬细胞，模拟感染微环境下的炎症风暴。令人振奋的是，100 nmol/L的α-MSH处理24小时后，那些原本飙升至危险水平的TNF-α、IL-1β等炎症因子如同被按下暂停键，就连细胞凋亡率也大幅降低。在动物实验中，研究团队别出心裁地采用老年雄性小鼠——这与临床患者群体特征高度吻合。通过鼻腔灌注建立肺纤维化模型后，持续3周给予50 μg/kg α-MSH治疗，结果发现支气管肺泡灌洗液（BALF）中的中性粒细胞弹性蛋白酶（ELA2）水平下降超40%，肺组织中的I型胶原表达减少近半。

关键技术方法包括：建立BLM/LPS诱导的巨噬细胞和小鼠肺纤维化模型；采用ELISA检测血清和BALF中TNF-α、IL-1β等炎症因子；qRT-PCR分析肺组织基因表达；免疫组化检测α-SMA和Collagen I；Western blotting分析NF-κB磷酸化水平；流式细胞术测定细胞凋亡。实验使用8周龄SPF级C57BL/6雄性小鼠，所有操作经广州医科大学附属番禺中心医院伦理委员会批准。

【3.1 α-MSH显著减轻LPS和博来霉素诱导的炎症与凋亡】

当巨噬细胞遭遇BLM和LPS双重打击时，TNF-α分泌量暴增8倍，而α-MSH处理组仅升高2倍。流式结果显示，α-MSH将细胞凋亡率从21.3%压降至6.8%，几乎恢复正常水平。有趣的是，CD14（LPS受体）的表达变化揭示α-MSH可能通过调控病原识别发挥作用。

【3.2 α-MSH显著降低肺纤维化小鼠炎症水平】

时序检测显示，BLM诱导1周时血清TNF-α达到峰值（452 pg/mL），而α-MSH治疗组始终维持在200 pg/mL以下。特别值得注意的是，BALF中ELA2在BLM+LPS联合组出现"1+1>2"效应，这解释了为何感染会加速纤维化进程。

【3.3 α-MSH下调纤维化相关因子表达】

免疫组化图像量化分析显示，α-SMA阳性区域面积在BLM组第3周达28.7%，而α-MSH组仅为14.2%。胶原纤维的蓝色Masson染色面积减少37%，印证了α-MSH抑制细胞外基质沉积的能力。

【3.4 α-MSH抑制NF-κB活化】

Western blotting检测到p-NF-κB^p65在BLM组升高3.2倍，而α-MSH使其回落至1.8倍。当加入地塞米松（DEX）作为阳性对照时，发现α-MSH的抑制效果与之相当，这为临床应用提供了剂量参考。

讨论部分揭示了更深层的机制：α-MSH可能通过黑色素皮质素受体（Mc5r）阻断NF-κB核转位，进而抑制下游TNF-α、IL-1β等促纤维化因子的转录。与既往研究相比，该研究的突破性在于：首次在老年动物模型中证实α-MSH对感染加重型肺纤维化的双重调控作用；明确NF-κB是α-MSH抗纤维化的关键靶点；为开发靶向Mc5r的抑制剂提供了理论依据。

这项发表于《Journal of Radiation Research and Applied Sciences》的研究，不仅为理解肺纤维化发病机制提供了新视角，更开辟了"神经免疫调节抗纤维化"的全新治疗策略。未来研究可进一步探索：α-MSH与其他抗纤维化药物的协同效应；不同亚型黑色素皮质素受体的特异性作用；以及基于该通路的生物标志物开发。正如作者在文末强调的："虽然男性小鼠能模拟临床性别差异，但纳入雌性动物的研究将更全面揭示α-MSH的治疗潜力。"这一谨慎而前瞻的表述，恰恰体现了科学研究的严谨与人文关怀。