α-MSH通过抑制NF-κB通路和炎症反应减轻博来霉素诱导的肺纤维化

本研究针对肺纤维化治疗药物副作用大的临床难题，探索了神经免疫调节肽α-MSH通过抑制NF-κB通路和炎症因子（TNF-α/IL-1β/IFN-γ）分泌，显著改善博来霉素/LPS诱导的肺纤维化。研究采用小鼠模型和RAW264.7巨噬细胞实验，证实α-MSH能降低α-SMA和Collagen I表达，为开发新型抗纤维化药物提供理论依据。

　　

肺纤维化是一种致死率高的肺部疾病，现有治疗药物如尼达尼布常伴随呕吐、腹泻等严重副作用。流行病学数据显示，特发性肺纤维化在老年男性中发病率更高。近年研究发现，细菌成分如脂多糖（LPS）可通过激活核因子κB（NF-κB）通路引发炎症风暴，导致免疫细胞凋亡和器官纤维化。α-黑色素细胞刺激素（α-MSH）作为一种神经免疫调节肽，在哮喘、结节病等肺部炎症疾病中已显示出抗炎潜力，但其在感染加重型肺纤维化中的作用机制尚不明确。

为探究这一问题，研究人员采用老年雄性C57BL/6小鼠建立博来霉素/LPS诱导的肺纤维化模型，同时使用RAW264.7巨噬细胞进行体外实验。关键技术包括：ELISA检测炎症因子（TNF-α/IL-1β/IFN-γ/IL-10）、流式细胞术分析凋亡、qRT-PCR和Western blotting检测NF-κB活性、免疫组化观察α-SMA和Collagen I表达。

3.1 α-MSH显著减轻炎症和细胞凋亡

体外实验显示，100 nmol/L α-MSH处理24小时可抑制LPS/博来霉素诱导的巨噬细胞炎症因子分泌（TNF-α降低约50%），同时下调CD14表达并减少细胞凋亡（P<0.05）。

3.2 α-MSH降低肺纤维化小鼠炎症水平

动物实验发现，α-MSH（50 μg/kg治疗3周）使血清和支气管肺泡灌洗液（BALF）中TNF-α、IL-1β水平在第3周基本恢复正常，中性粒细胞弹性蛋白酶（ELA2）含量减少40%。

3.3 α-MSH下调纤维化相关因子

肺组织中Col1a1 mRNA表达被α-MSH显著抑制，免疫组化显示α-SMA和Collagen I蛋白表达分别降低50%和40%。

3.4 α-MSH抑制NF-κB激活

Western blotting证实α-MSH能阻断博来霉素/LPS诱导的NF-κB p65磷酸化，其抑制作用与阳性对照地塞米松相当。

该研究首次在老年动物模型中证实，α-MSH通过双重机制发挥抗纤维化作用：一方面抑制NF-κB信号通路，另一方面调节巨噬细胞极化平衡。值得注意的是，在博来霉素和LPS协同作用时，α-MSH对ELA2的抑制效果有所减弱，提示感染可能部分抵消其治疗效果。与现有临床药物相比，α-MSH具有天然抗炎肽的优势，其通过Mc5r受体调控免疫微环境的特性，为开发靶向NF-κB的联合治疗方案提供了新思路。未来研究可结合基因敲除模型和多组学分析，进一步阐明其在性别差异和临床转化中的潜力。

（注：全文数据来自《Journal of Radiation Research and Applied Sciences》刊载论文，实验动物由广州瑞格提供，研究受广州市科技局基础研究项目202201010771资助）