靶向肿瘤坏死脂质释放增强胶质母细胞瘤免疫监视与免疫治疗新策略

来自国际团队的研究人员通过建立同源小鼠畸胎瘤模型，首次揭示了线粒体通透性转换孔(mPTP)介导的肿瘤坏死释放APOE脂质颗粒导致T细胞功能失调的免疫逃逸机制。研究发现抑制T细胞脂质摄取或阻断mPTP可恢复免疫监视，抗APOE与抗PDCD1抗体的联合疗法显著延长了TP53突变型胶质母细胞瘤(GBM)小鼠生存期，为肿瘤免疫治疗提供了新靶点。

　　

肿瘤通过免疫编辑构建免疫抑制微环境逃避免疫清除。研究者突破传统同源肿瘤模型局限，利用小鼠胚胎干细胞构建畸胎瘤模型，通过全基因组CRISPR筛选发现促凋亡肿瘤抑制基因(如Trp53)缺失会导致畸胎瘤坏死加剧，释放载脂蛋白E(APOE)脂质颗粒。这些"死亡信号"吸引的T细胞在摄取APOE后发生脂质蓄积和功能失调。实验证实，阻断T细胞脂质摄取通路或抑制线粒体通透性转换孔(mPTP)介导的坏死均可重建免疫监视。鉴于畸胎瘤富含脑组织特征，团队在人类胶质母细胞瘤(GBM)中发现相同机制——TP53突变肿瘤中浸润T细胞同样出现APOE蓄积和功能耗竭。令人振奋的是，抗APOE抗体与程序性死亡受体1(PDCD1)抑制剂的联合治疗展现出显著协同效应，为攻克"冷肿瘤"GBM提供了创新性的组合疗法。该研究首次阐明mPTP-坏死-APOE释放-免疫逃逸的级联通路，开辟了通过干预坏死脂质代谢增强免疫治疗的新途径。