锌（Zn）作为脑膜瘤独立风险因素的孟德尔随机化研究：七种微量元素与八种营养素的双向因果关联分析

这篇综述通过双向两样本孟德尔随机化（MR）分析，首次揭示锌（Zn）是脑膜瘤的独立风险因子（OR=1.484，p=6.90E-05），而维生素B6（VB6）与良性脑膜瘤亚型的关联需进一步验证。研究整合多变量MR（MVMR）和敏感性分析，为微量元素代谢与肿瘤发生机制提供遗传学证据，对脑膜瘤预防策略具有重要指导意义。

　　

背景

脑膜瘤作为第二常见的颅内肿瘤，占原发性中枢神经系统肿瘤的36.8%，其发病率随年龄增长而上升，女性患者比例显著高于男性（2:1）。传统风险因素包括性别、吸烟和辐射暴露，但微量元素和营养素的潜在作用尚不明确。锌（Zn）等微量元素作为生物酶辅因子，参与细胞代谢、免疫调节等关键生理过程，其异常代谢与多种癌症相关。

研究方法

研究采用双向两样本孟德尔随机化（MR）框架，从IEU OpenGWAS和芬兰FinnGen数据库获取七种微量元素（铜Cu、钙Ca、铁、锌Zn等）和八种营养素（叶酸、维生素A/B₁₂/D等）的基因组关联研究（GWAS）数据。通过逆方差加权（IVW）、MR-Egger和加权中位数法分析因果关联，并利用多变量MR（MVMR）评估多暴露因素的联合效应。工具变量（IVs）筛选标准为p<5×10^?6，连锁不平衡系数r²<0.001，F统计量均>10，确保无弱工具偏倚。

主要发现

1. 1.

   锌（Zn）的致癌效应：IVW分析显示Zn显著增加脑膜瘤风险（OR=1.484，95%CI:1.222–1.803，p=6.90E-05），MVMR进一步证实其独立性（OR=1.391，p=0.025）。这一结果与既往观察到脑膜瘤患者血清Zn水平降低的现象形成“锌悖论”，提示长期高Zn暴露可能通过激活基质金属蛋白酶（MMPs）或锌指蛋白（如ZEB1）促进肿瘤发生，而肿瘤进展中Zn的消耗导致局部缺乏。

2. 2.

   维生素B6（VB6）的潜在关联：未校正前VB6与总体脑膜瘤风险相关（OR=2.522，p=0.016），但Bonferroni校正后失去显著性。亚型分析发现其与良性脑膜瘤（OR=2.118，p=0.004）和良性脑膜瘤（OR=2.341，p=0.002）的关联，可能通过干扰一碳代谢影响DNA甲基化。

3. 3.

   其他元素无显著因果关联：钙、硒、维生素D等未显示统计学意义，但需注意样本量限制可能掩盖微弱效应。

机制探讨

Zn的促瘤作用可能涉及：

• •

  酶活性调控：Zn依赖的MMP-2/9促进细胞外基质降解，增强肿瘤侵袭性。

• •

  免疫微环境重塑：调节肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）极化方向，抑制抗肿瘤免疫。

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  表观遗传修饰：Zn指蛋白家族调控上皮-间质转化（EMT）关键通路。

研究局限与展望

1. 1.

   人群局限性：数据仅来自欧洲血统，需亚洲/非洲队列验证。

2. 2.

   非线性关系：MR假设线性关联，未来需剂量效应研究。

3. 3.

   统计效能：脑膜瘤病例数较少（n=1605），可能低估弱效应。

临床意义

该研究为脑膜瘤的初级预防提供新靶点，建议高风险人群监测Zn摄入水平，并探索Zn螯合剂在治疗中的潜在价值。同时强调营养素平衡的重要性，避免单一元素过量补充。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持结论）