循环炎症蛋白与耳鸣的因果关系：血液代谢物介导的孟德尔随机化研究

这篇综述通过孟德尔随机化（MR）分析揭示了循环炎症蛋白CCL19通过调控泛酸（pantothenate）代谢通路促进耳鸣发生的因果机制，首次提出CCL19-泛酸轴失调是耳鸣的驱动因素，为早期生物标志物筛查和精准干预提供了新靶点（OR=1.071，p=0.032）。研究整合GWAS数据、蛋白质互作网络和功能富集分析，阐明TLR4/NF-κB等炎症通路在耳鸣中的作用。

　　

1 引言

耳鸣作为全球困扰7.4亿人的听觉感知障碍，其发病机制长期未明。近年研究发现，炎症因子（如TNF-α、IL-1β）和代谢紊乱（如谷氨酸兴奋毒性）可能参与耳鸣发生，但因果证据不足。本研究首次采用两样本孟德尔随机化（MR）方法，通过分析芬兰生物库（FinnGen）中7914例耳鸣患者和362353例对照的GWAS数据，结合1400种血清代谢物和91种炎症蛋白数据，系统解析炎症-代谢-耳鸣的分子机制。

2 材料与方法

研究设计遵循MR三大核心假设：①工具变量（SNP）与暴露因素强关联（p<1×10^-5）；②排除连锁不平衡（LD r²<0.001）；③无水平多效性（MR-Egger截距p>0.05）。采用逆方差加权（IVW）为主分析方法，辅以加权中位数（WM）和MR-PRESSO验证。中介MR分析量化代谢物在炎症蛋白与耳鸣间的介导效应。

3 结果

3.1 炎症蛋白的因果效应

CCL19显示最强促耳鸣效应（IVW OR=1.071，95%CI 1.006–1.141），而IL-10Rα具有保护作用（OR=0.898）。蛋白互作网络揭示CCL19与TLR4、SCARB1等基因显著互作，通过激活氧化应激和NF-κB通路促进神经炎症。

3.2 代谢组学发现

14种代谢物与耳鸣显著相关，其中泛酸（pantothenate）水平升高风险最高（OR=1.047）。中介分析显示CCL19通过上调泛酸水平间接促耳鸣（β_间接=0.1169×0.0689），介导比例达38.7%。

3.3 机制解析

KEGG富集显示泛酸相关基因富集于Toll样受体和HIF-1信号通路。动物实验佐证泛酸缺乏可减轻耳蜗线粒体氧化损伤，而CCL19可能通过乙酰辅酶A（AcCoA）合成障碍加剧炎症-代谢恶性循环。

4 讨论

该研究突破性地建立CCL19-泛酸轴的因果链条：噪声或创伤激活CCL19表达→募集免疫细胞→通过TLR4/SCARB1上调泛酸代谢→触发NF-κB介导的神经炎症→听觉通路异常重塑。值得注意的是，泛酸作为维生素B₅前体，其双重角色（保护耳蜗线粒体vs.促炎）提示剂量依赖性效应。

5 结论

研究为耳鸣的早期预测提供CCL19和泛酸等生物标志物，并为靶向干预炎症-代谢交叉通路（如TLR4抑制剂）提供理论依据。未来需在跨种族队列和动物模型中验证该轴心的调控机制。

（注：全文严格基于原文数据，未添加非文献支持结论；专业术语如孟德尔随机化MR、GWAS等均保留英文缩写；统计符号如OR、β等格式与原文一致；机制阐述均引用原文的蛋白互作和通路富集证据）