双特异性磷酸酶2与缺氧诱导因子-1α在急性肾损伤中的表达特征及DUSP2对HK-2细胞的保护作用研究

这篇研究揭示了双特异性磷酸酶2（DUSP2）在急性肾损伤（AKI）中的关键调控作用，通过临床样本和动物模型证实DUSP2低表达与缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）高表达显著相关。体外实验进一步证明DUSP2过表达可促进肾小管上皮细胞（HK-2）增殖、抑制凋亡并下调HIF-1α，为AKI治疗提供新靶点。

　　

1 引言

急性肾损伤（AKI）是全球重大健康挑战，其快速肾功能恶化伴随高死亡率及慢性肾脏病（CKD）进展风险。研究聚焦双特异性磷酸酶2（DUSP2）——一种调控MAPK家族（ERK/JNK/p38）的酪氨酸/苏氨酸磷酸酶，其在AKI中的作用尚不明确。缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）作为缺氧应答核心转录因子，与AKI后纤维化密切相关。本研究通过多模型验证DUSP2与HIF-1α的互作机制，揭示DUSP2对肾小管上皮细胞的保护作用。

2 方法

临床样本：纳入60例患者（30例AKI/30例对照），检测外周血DUSP2 mRNA及肾组织表达。

动物模型：构建缺血再灌注（I/R）、顺铂（Cis）和叶酸（FA）诱导的三种AKI小鼠模型，分析肾功能指标（Scr/BUN）及病理染色（H&E/Masson/PAS）。

细胞实验：HK-2细胞缺氧复氧（H/R）模型模拟AKI，通过CCK-8检测增殖、TUNEL评估凋亡，qRT-PCR/Western blot分析基因蛋白表达。

3 结果

临床发现：AKI患者外周血及肾组织中DUSP2表达显著降低（P < 0.05），HIF-1α则显著升高（P < 0.001）。

动物模型：三种AKI小鼠均呈现DUSP2下调（P < 0.01）和HIF-1α上调（P < 0.001），伴肾小管坏死及纤维化。

细胞机制：H/R条件下，DUSP2过表达使HK-2增殖活性提升1.5倍（P < 0.001），凋亡率降低40%（P < 0.01），并显著抑制HIF-1α表达（P < 0.001）。

4 讨论

DUSP2通过负调控ERK磷酸化可能间接抑制HIF-1α核积累，阻断其促纤维化效应。临床数据与动物实验的一致性提示DUSP2可作为AKI生物标志物。值得注意的是，短期HIF-1α激活促进修复，但持续激活（如40分钟I/R）通过KLF5通路驱动CKD进展，而DUSP2过表达可能通过平衡这一过程改善预后。未来需深入探索DUSP2-ERK-HIF-1α轴的具体分子机制。

作者贡献与展望

研究由新疆医科大学团队完成，首次系统阐明DUSP2在AKI中的保护作用。局限性在于未解析DUSP2直接作用靶点，后续可通过基因编辑或抑制剂实验验证其调控网络。这一发现为开发靶向DUSP2的AKI治疗策略奠定理论基础。