综述：IL-6家族在代谢相关脂肪性肝病中的作用机制研究进展

这篇综述系统阐述了IL-6细胞因子家族（含IL-6/IL-11/OSM等）通过调控脂代谢、胰岛素抵抗（IR）、炎症反应和肝纤维化等多重机制驱动代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）进展的核心作用，为靶向gp130信号通路的治疗策略提供了理论依据。

　　

IL-6家族在MAFLD中的多维度调控机制

1 引言

随着全球代谢综合征流行，代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）已成为影响25%人口的重大公共卫生问题。这种以肝细胞脂肪堆积为特征的疾病谱涵盖单纯性脂肪肝（NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH），可进展为肝硬化甚至肝癌。IL-6家族作为关键调控因子，通过共享信号转导蛋白gp130介导复杂病理过程。

2 IL-6家族成员概述

该家族包含IL-6、IL-11、OSM等10种配体，均通过gp130启动JAK/STAT3等通路。其中：

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  IL-6：通过NF-κB正反馈环放大炎症

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  IL-11：具有抗炎/促纤维化双重性

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  OSM：调控MMP促进肿瘤转移

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  LIF：维持肝脏TG代谢平衡

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  CLCF1：通过PERK-ATF4抑制产热

3 MAFLD的病理生理机制

"三次打击"学说阐释病程：

1. 1.

   脂质堆积：IR导致游离脂肪酸（FFA）涌入肝脏

2. 2.

   脂毒性：FFA通过TNF-α/IL-6激活Kupffer细胞

3. 3.

   炎症纤维化：HSCs转化为肌成纤维细胞分泌胶原

4 IL-6家族的核心调控网络

肝细胞-免疫细胞-星状细胞形成级联反应：

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  脂代谢：IL-6上调SREBP-1c促进脂肪生成，OSM抑制CPT1阻碍β氧化

• •

  IR：SOCS3抑制IRS磷酸化，OSM促进M1型巨噬细胞极化

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  炎症：IL-6/p38α轴驱动M1极化，IL-11通过NOX4-ROS加重损伤

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  纤维化：OSM诱导TIMP1抑制纤维溶解，IL-11激活ERK促胶原分泌

5 治疗前景

靶向策略呈现双向性：

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  抑制路径：抗IL-11抗体改善NASH，IL-6R拮抗剂（托珠单抗）阻断STAT3

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  激活路径：重组CNTF增强胰岛素敏感性，CLCF1敲除激活棕色脂肪

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  多靶点干预：PPAR激动剂（吡格列酮）同时改善代谢和炎症

6 未来展望

需解决物种差异导致的转化医学难题，重点关注IL-31/CTF1等未明确机制的成员。肠道-肝脏轴和微生物组等肝外靶点，以及gp130信号通路的精准时空调控将成为研究热点。