齐墩果酸通过调控miR-122/PDK4轴诱导自噬并抑制糖酵解抑制卵巢癌进展的体内外研究

本研究揭示了天然产物齐墩果酸(OA)通过上调miR-122靶向抑制PDK4表达，进而激活自噬标志物Beclin-1、降低p62蛋白水平，同时抑制糖酵解关键酶GLUT1和HK2的表达，最终抑制卵巢癌(OC)细胞活力、迁移侵袭及体内肿瘤生长。该研究为OC治疗提供了新的分子靶点和理论依据。

　　

背景：卵巢癌(OC)作为妇科恶性肿瘤，具有高发病率和高死亡率的特点。齐墩果酸(OA)作为五环三萜类天然化合物，在多种癌症中展现出抗癌活性，但其在OC中调控自噬与糖酵解的作用机制尚未明确。

方法：研究采用SKOV-3和CAOV3细胞系，通过CCK-8检测细胞活力，Transwell实验评估迁移侵袭能力，葡萄糖摄取和乳酸检测试剂盒分析糖酵解水平。Western blot检测自噬标志物(p62、Beclin-1)和糖酵解相关蛋白(GLUT1、HK2)。建立裸鼠移植瘤模型，通过H&E染色和免疫组化观察病理变化。

结果：

1. 1.

   OA以剂量依赖性方式抑制OC细胞活力、迁移和侵袭，最高浓度(100 μg/mL)处理组细胞活力下降约60%。

2. 2.

   自噬调控方面，OA处理使Beclin-1蛋白表达上调2.1倍，同时使p62蛋白水平降低至对照组的35%。

3. 3.

   糖酵解抑制表现为GLUT1和HK2蛋白表达分别下降58%和63%，葡萄糖摄取率减少42%。

4. 4.

   miR-122在OC细胞中表达显著低于正常卵巢上皮细胞(IOSE-80)，OA处理可使其表达恢复至正常水平的80%。

5. 5.

   双荧光素酶报告基因证实PDK4是miR-122的直接靶标，过表达PDK4可逆转OA对肿瘤体积(增大1.8倍)和Ki67阳性率(提高2.3倍)的抑制作用。

体内实验显示：

1. 1.

   OA治疗组(50 mg/kg)肿瘤重量较对照组减轻67%，联合miR-122 mimic可使PDK4过表达组的肿瘤体积再缩小45%。

2. 2.

   病理学分析显示OA组肿瘤细胞排列稀疏，核染色变浅，坏死区域增加约40%。

讨论：

研究首次阐明OA通过miR-122/PDK4轴双向调控OC细胞代谢重编程：一方面通过上调Beclin-1促进自噬性死亡，另一方面通过抑制GLUT1/HK2阻断Warburg效应。值得注意的是，乳酸含量检测提示OA可能通过降低肿瘤微环境乳酸化水平影响免疫应答，这为后续联合免疫治疗研究提供了方向。

局限性与展望：

1. 1.

   未明确自噬与糖酵解间的crosstalk机制

2. 2.

   需通过单细胞测序进一步解析OA对肿瘤微环境免疫细胞的调控

3. 3.

   miR-98-5p等潜在通路有待验证

该研究为开发基于OA的OC靶向治疗方案提供了扎实的理论基础，其双重调控能量代谢的特性尤其适用于耐药性OC的联合治疗策略开发。