综述：CRISPR/Cas基因编辑的iPSCs与间充质干细胞在地中海贫血治疗中的潜力概述

这篇综述系统探讨了CRISPR/Cas9基因编辑技术联合诱导多能干细胞（iPSCs）和间充质干细胞（MSCs）在地中海贫血（thalassemia）治疗中的应用潜力，涵盖造血干细胞移植（HSCT）的局限性、基因校正策略及并发症管理，为单基因遗传病治疗提供了新视角。

　　

引言

地中海贫血作为最常见的单基因遗传病之一，传统依赖造血干细胞或骨髓移植，但供体稀缺和铁过载等并发症促使研究者探索新疗法。CRISPR/Cas9技术与干细胞技术的结合，为患者摆脱长期输血和铁螯合治疗带来了希望。

地中海贫血及其并发症

发病机制

地中海贫血因α或β珠蛋白链合成缺陷导致红细胞寿命缩短和溶血性贫血，临床表现为苍白、肝脾肿大等。α-地中海贫血和β-地中海贫血的严重程度与突变基因数量相关，重型患者需终身输血或HSCT。

并发症

长期输血导致铁沉积引发多器官损伤，包括心肌病、肝纤维化、骨质疏松及内分泌紊乱。67.7%的β-地中海贫血患者至少伴发一种并发症，其中心脏疾病是主要死因。

干细胞治疗概述

现有疗法局限

异体HSCT是目前唯一根治手段，但HLA匹配困难及移植物抗宿主病（GVHD）风险限制其应用。脐带血和外周血干细胞移植虽具低免疫原性优势，仍面临植入延迟和感染风险。

新型策略

自体干细胞经CRISPR/Cas9校正后回输可避免排斥反应。iPSCs通过重编程患者体细胞获得，可分化为正常造血干细胞（HSCs）；MSCs则通过多向分化能力修复骨、肝等组织损伤。

CRISPR/Cas编辑的iPSCs

技术优势

CRISPR/Cas9可精准修复HBA/HBB基因突变，分化后的红细胞能替代缺陷细胞。研究显示，碱基编辑器（ABE）对IVSI-110(G>A)突变校正效率达90%。

挑战

脱靶效应和递送效率是关键瓶颈。高保真Cas9变体（如eSpCas9）和脂质纳米颗粒递送系统正在优化中。

MSCs的潜力

生物学特性

MSCs源自骨髓、脐带等组织，具有免疫调节和组织修复功能。其分泌的细胞因子可改善HSCs归巢，并缓解铁过载导致的骨髓微环境异常。

并发症治疗

动物模型中，MSCs分化为心肌细胞、肝细胞等，显著改善心功能、肝纤维化及骨质疏松。CD317⁺ MSCs通过高表达TSG6增强抗炎作用，为免疫相关并发症提供新思路。

未来方向

需标准化iPSCs分化协议、优化CRISPR递送系统，并通过多学科协作推动临床转化。基因编辑的伦理监管和长期安全性评估仍是重点。

（注：全文严格基于原文内容缩编，未添加非文献依据的结论。）