综述：蛋白质S-酰化在代谢紊乱相关血管损伤中的作用

这篇综述系统阐述了蛋白质棕榈酰化（S-acylation）在代谢性疾病血管损伤中的调控机制，重点探讨了DHHC酶家族和APT去酰化酶如何通过胰岛素抵抗、氧化应激、脂代谢异常和炎症等通路影响血管功能，为靶向干预（如GLP-1RA、SGLT2i）提供了分子依据。

　　

蛋白质S-酰化在血管损伤中的调控机制

1 引言

蛋白质棕榈酰化是一种高度保守的翻译后修饰，通过棕榈酸（C16:0）与半胱氨酸残基形成硫酯键，动态调控蛋白质膜定位和信号转导。DHHC家族（含23个亚型）催化棕榈酰化，而APT1/2介导去酰化，共同维持修饰平衡。这种修饰广泛参与先天免疫、糖脂代谢和心脑功能，尤其在代谢性疾病（如T2DM、NAFLD）的血管并发症中起核心作用。

2 棕榈酰化修饰血管损伤的类型与进程

2.1 胰岛素抵抗

高血糖通过抑制DHHC-7活性，减少内皮型一氧化氮合酶（eNOS）棕榈酰化，导致NO生物利用度下降和内皮功能障碍。APT1缺陷会加剧R-Ras蛋白异常酰化，引发血管成熟障碍。此外，棕榈酸通过TLR4/NF-κB通路促进VCAM-1表达，加速动脉粥样硬化。

2.2 脂代谢异常

CD36受体在Cys3/7/464/466位点的棕榈酰化促进ox-LDL摄取，形成泡沫细胞。ZDHHC4/5调控FABP4-p38-PPARδ轴，干预该通路可缓解高脂诱导的巨噬细胞炎症。肝脏中SREBP-1c过度活化会驱动甘油三酯合成，而棕榈酰化修饰的ACC（Cys115）和CPT1（Cys305）是脂代谢重编程的关键靶点。

2.3 氧化应激

棕榈酸通过线粒体自噬-ROS-CTSB-NLRP3通路诱发溶酶体膜透化，加剧内皮细胞焦亡。PRDX1被棕榈酸直接结合后，其过氧化物酶活性受抑，导致肝脏抗氧化防御崩溃。临床数据显示，棕榈酰肉碱水平与血管氧化损伤呈正相关。

2.4 炎症反应

棕榈酰化的TLR4增强膜定位，激活NF-κB并释放IL-6/TNF-α。NLRP3寡聚化依赖棕榈酰化修饰，进而激活caspase-1/IL-1β轴。动物实验证实，ZDHHC21缺失可抑制PDGFRβ磷酸化，阻断病理性血管新生。

3 靶向棕榈酰化修饰的临床治疗探索

卡格列净通过ROS/ERK通路缓解棕榈酸诱导的血管衰老；二甲双胍抑制Akt棕榈酰化以减轻炎症。基因层面，PKM2 C31S突变体可逆转内皮损伤，而ZDHHC13被证实是其特异性酰基转移酶。饮食干预中，橄榄油（富含油酸）替代棕榈酸能显著改善胰岛素敏感性。

4 讨论与挑战

尽管DHHC亚型（如ZDHHC4/7/9）的器官特异性分布为精准治疗提供可能，但药物递送（如siRNA脂质体靶向ZDHHC5）和脱靶效应仍是瓶颈。未来需结合代谢组学解析肠道菌群衍生物（如SCFAs）对酰化网络的调控，并开发时空分辨检测技术。

5 结论

棕榈酰化作为糖脂代谢与血管功能的“分子开关”，其动态修饰机制为代谢性血管病变提供了新型生物标志物和干预靶点。突破酶亚型选择性和递送效率限制，将是转化医学研究的重点方向。