铁氧化物纳米颗粒联合阿糖胞苷通过下调IFITM3表达抑制急性髓系白血病的研究

本研究揭示了铁氧化物纳米颗粒（IONPs）联合阿糖胞苷（Ara-C）通过下调干扰素诱导跨膜蛋白3（IFITM3）表达抑制急性髓系白血病（AML）的新机制。实验证明IFITM3敲除可抑制KG-1a细胞增殖并促进凋亡，而IONPs通过增强活性氧（ROS）水平和抑制NF-κB p65/c-Myc通路显著增强Ara-C疗效，为AML治疗提供了新型纳米酶联合治疗方案。

　　

背景与目的：

急性髓系白血病（AML）作为成人最常见的急性白血病，传统化疗后高复发率仍是临床重大挑战。本研究创新性地探索了铁氧化物纳米颗粒（IONPs）联合阿糖胞苷（Ara-C）通过调控干扰素诱导跨膜蛋白3（IFITM3）表达抑制AML的分子机制。

材料与方法：

采用靶向IFITM3的慢病毒载体（LV-shIFITM3）转染人AML KG-1a细胞系，通过CCK-8、软琼脂克隆形成、流式细胞术等技术评估IFITM3敲除的生物学效应。建立NOD/SCID小鼠AML模型，监测IONPs（10mg/kg）联合Ara-C（50mg/kg）的治疗效果。

关键发现：

IFITM3调控机制：

• 成功构建IFITM3稳定敲除细胞系（mRNA降低80%，蛋白降低75%）

• IFITM3敲除使细胞周期阻滞于G2/M期（比例增加2.3倍）

• 凋亡率显著提升（Ara-C处理后达38.7% vs 对照21.3%）

• 克隆形成能力下降62%

IONPs作用机制：

• 特异性下调IFITM3表达（较普鲁士蓝纳米颗粒PBNPs效果提升40%）

• 抑制NF-κB p65磷酸化（降低68%）和c-Myc表达（mRNA减少55%）

• 单用IONPs使细胞增殖抑制率达72.4%

协同治疗效应：

• IONPs+Ara-C组ROS水平最高（较单药组提升1.8倍）

• 联合治疗凋亡率高达54.3%

• 小鼠模型WBC计数下降76%，血红蛋白恢复至12.3g/dL

• CD33/CD11b表达降低83%

安全性验证：

病理学检查证实IONPs联合治疗对肝、脾、肺、肾等主要器官无毒性损伤。

讨论与展望：

本研究首次阐明IFITM3通过NF-κB/c-Myc通路调控AML进展的分子机制。IONPs作为新型纳米酶，其特有的过氧化物酶样活性可催化H₂O₂转化为OH自由基，通过"芬顿反应"选择性杀伤AML细胞。临床转化方面，该联合策略尤其适用于对Ara-C耐药及老年AML患者。

结论：

IFITM3是AML治疗的潜在新靶点，IONPs与Ara-C的协同作用为AML提供了兼具高效性和安全性的纳米酶联合治疗方案，其通过三重机制发挥作用：IFITM3表达抑制、ROS水平提升和凋亡通路激活。该研究为AML精准治疗开辟了新途径。