综述：糖尿病视网膜病变中通过线粒体自噬保护血-视网膜屏障损伤的新视角

这篇综述深入探讨了线粒体自噬（mitophagy）在糖尿病视网膜病变（DR）中对血-视网膜屏障（BRB）的保护作用，系统分析了高糖环境下BRB组成细胞（如视网膜内皮细胞、Müller细胞等）中线粒体自噬的双向调节机制（过度激活或抑制），并总结了靶向干预药物（如褪黑素、MSC-EVs等）通过调控PINK1/Parkin、BNIP3/NIX等通路维持BRB完整性的治疗潜力，为DR治疗提供了新思路。

　　

1 引言

糖尿病视网膜病变（DR）是全球致盲的主要病因，其核心病理特征是血-视网膜屏障（BRB）破坏。BRB由内层（iBRB，含视网膜内皮细胞）和外层（oBRB，含视网膜色素上皮细胞）构成，其完整性对维持视网膜微环境稳态至关重要。高糖诱导的线粒体自噬功能障碍通过氧化应激、炎症等途径加剧BRB损伤，而靶向调控线粒体自噬可能成为治疗新策略。

2 BRB的组成与损伤机制

2.1 BRB的细胞结构

iBRB以视网膜内皮细胞（RECs）为核心，与周细胞、胶质细胞构成神经血管单元（NVU）；oBRB则由视网膜色素上皮（RPE）细胞通过紧密连接形成。两者共同调控视网膜营养运输和代谢废物清除。

2.2 DR中的BRB损伤

高糖通过四条核心通路破坏BRB：

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  炎症：IL-1β、TNF-α等促炎因子激活NF-κB，下调紧密连接蛋白ZO-1表达。

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  氧化应激：多元醇途径、AGEs-RAGE轴等导致活性氧（ROS）爆发，损伤线粒体DNA（mtDNA）。

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  VEGF升高：促进血管通透性增加和病理性新生血管。

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  线粒体动力学失衡：Drp1介导的过度线粒体分裂与PINK1/Parkin通路抑制导致受损线粒体堆积。

3 线粒体自噬的分子机制

线粒体自噬通过两类途径清除损伤线粒体：

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  泛素依赖途径：PINK1感知线粒体膜电位下降后招募Parkin，泛素化标记损伤线粒体，通过LC3介导的自噬体降解。

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  非泛素依赖途径：缺氧诱导的BNIP3/NIX和FUNDC1直接结合LC3启动自噬。

4 DR中BRB细胞的线粒体自噬失调

4.1 过度激活的线粒体自噬

高糖上调TXNIP表达，通过Drp1促进线粒体过度分裂，引发RECs凋亡；Müller细胞中TXNIP-ATG4B轴导致自噬体过量形成。

4.2 受抑制的线粒体自噬

高糖通过PKCδ/Drp1-HK-II通路抑制PINK1/Parkin活性，RPE细胞中SIRT3-AMPK/mTOR/ULK1通路下调亦减少线粒体自噬，导致ROS累积和紧密连接破坏。

5 靶向线粒体自噬的治疗策略

5.1 抑制过度激活

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  褪黑素下调BNIP3/NIX，减少RPE凋亡。

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  TXNIP基因敲除逆转Müller细胞过度自噬。

5.2 增强不足的自噬

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  MSC-EVs递送miR-125a-5p激活PINK1/Parkin通路。

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  雷帕霉素通过mTOR抑制恢复RPE细胞自噬流。

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  天然化合物如人参皂苷R1（NGR1）和大蒜素（Alc）调控HIF-1α/BNIP3轴减轻血管渗漏。

6 讨论

线粒体自噬在DR中呈现动态变化：早期应激性增强有助于清除损伤线粒体，而长期高糖则导致功能衰竭。未来需结合视网膜成像技术和靶向递送系统（如纳米颗粒），推动基于多组学的精准治疗开发。