NudCL2通过抑制SLC7A11介导的上皮-间质转化(EMT)和转移抑制胰腺癌进展

本研究针对胰腺癌(PC)高转移性和治疗困境，揭示了分子伴侣NudCL2通过转录调控SLC7A11抑制EMT和转移的新机制。团队发现NudCL2在PC组织中显著低表达且与不良预后相关，通过多组学分析和体内外实验证实NudCL2-SLC7A11轴可抑制细胞迁移侵袭，为PC治疗提供新靶点和预后标志物。

　　

胰腺癌被称为"癌中之王"，其五年生存率不足10%，主要归因于早期诊断困难和高转移特性。尽管近年来对胰腺导管腺癌(PDAC)分子机制的研究取得进展，但针对转移过程的治疗靶点仍十分有限。上皮-间质转化(EMT)作为肿瘤转移的关键步骤，在胰腺癌中受到TGF-β、Wnt等多条通路调控，然而其上游调控网络仍存在大量未知环节。

在这项发表于《Experimental Cell Research》的研究中，浙江大学医学院团队聚焦于NudC样蛋白2(NudCL2)——一种HSP90分子伴侣的生物学功能。既往研究表明NudCL2参与细胞周期、纤毛发生等过程，但其在癌症特别是胰腺癌中的作用尚属空白。研究人员通过临床样本分析、RNA测序、双荧光素酶报告基因检测等技术，结合三种小鼠转移模型，系统阐明了NudCL2-SLC7A11调控轴在胰腺癌转移中的关键作用。

关键技术方法包括：1) 采用含76对癌/癌旁的组织芯片进行免疫组化分析；2) 通过尾静脉、脾脏和原位注射构建NSG小鼠转移模型；3) 使用RNA测序筛选差异表达基因；4) 采用CHX和放线菌素D处理检测蛋白/mRNA稳定性；5) 双荧光素酶报告系统分析启动子活性。

研究结果部分：

3.1 NudCL2在胰腺癌中低表达且与不良预后相关
组织芯片分析显示69.73%的PC样本存在NudCL2蛋白下调，且低表达与T分期进展和患者生存期缩短显著相关。多因素Cox分析证实NudCL2是独立预后因素。

3.2 NudCL2缺失增强胰腺癌转移潜能
三种小鼠模型（尾静脉、脾脏注射和原位移植）一致表明，NudCL2敲除显著增加肺和肝转移负荷。体外实验显示NudCL2缺失使PANC-1和PaTu8988t细胞的迁移侵袭能力提升2-3倍。

3.3 SLC7A11是NudCL2下游关键效应分子
RNA测序筛选出28个共同上调基因，Western blot验证仅有SLC7A11蛋白显著升高。生信分析提示EMT相关通路富集。

3.4 NudCL2转录抑制SLC7A11表达
双荧光素酶报告和pre-mRNA检测证实NudCL2调控SLC7A11启动子活性，而mRNA/蛋白稳定性实验排除了转录后调控机制。

3.5 SLC7A11介导NudCL2缺失诱导的EMT表型
SLC7A11敲除可逆转NudCL2缺失导致的E-cadherin下调、vimentin上调和细胞形态改变，挽救上皮特征。

讨论部分指出，该研究首次揭示NudCL2作为胰腺癌转移抑制因子的功能，创新性地发现其通过转录抑制SLC7A11来阻断EMT进程。这不仅完善了对胰腺癌转移分子网络的认识，更重要的是：1) NudCL2表达水平可作为临床预后指标；2) NudCL2-SLC7A11轴为开发抗转移药物提供新靶点；3) 为理解分子伴侣在肿瘤微环境调控中的作用开辟了新视角。团队特别强调，虽然SLC7A11被确定为关键效应分子，但其他如EDIL3等差异表达基因的作用仍需进一步探索。