综述：探索DPP-4：在多种疾病中的作用及新型抑制剂设计的结构见解

这篇综述深入探讨了二肽基肽酶-4（DPP-4）在2型糖尿病（T2DM）、免疫调节、心血管疾病和癌症等病理过程中的多重作用，系统分析了其结构特征与抑制剂（如格列汀类）设计的关系。通过X射线晶体学和分子建模技术，揭示了DPP-4抑制剂的结合机制与构效关系，为开发新一代靶向药物提供了理论框架。

　　

引言

糖尿病（DM）正成为全球公共卫生挑战，其中2型糖尿病（T2DM）患者预计2045年将达7亿。二肽基肽酶-4（DPP-4）作为丝氨酸蛋白酶，通过切割多肽N端二肽调控多种生物活性肽，其抑制剂（DPP-4Is）已成为T2DM治疗的重要选择。

治疗机制与疾病应用

DPP-4Is通过抑制胰高血糖素样肽-1（GLP-1）降解，增强胰岛素分泌并降低胰高血糖素，改善血糖控制。首个获批的DPP-4I西格列汀展现了口服生物利用度高、低 hypoglycemia 风险等优势。此外，DPP-4在免疫调节（如调控T细胞活性）、心血管保护（减少心肌纤维化）和肿瘤微环境调控中的作用，拓展了其治疗潜力。

抑制剂开发与结构突破

早期基于二肽骨架的抑制剂因体内稳定性差被淘汰，而维格列汀和沙格列汀等通过靶向DPP-4的S1/S2亚基结合口袋实现高效抑制。X射线晶体学揭示，抑制剂与关键残基Glu205/Glu206形成氢键网络，而疏水相互作用（如吡咯烷环）增强结合力。

化学空间与构效关系

对3061个DPP-4Is的分析显示，分子量（MW）、脂溶性（LogP）和拓扑极性表面积（TPSA）显著影响活性。三环杂环、黄嘌呤衍生物等新型骨架的发现，为优化药代动力学特性（如半衰期延长）提供了方向。

结论

DPP-4Is不仅革新了T2DM治疗，其多靶点潜力为其他疾病干预开辟了新途径。未来需结合人工智能与结构生物学，开发更具选择性和安全性的下一代抑制剂。