基于双环[1.1.1]戊烷的奥拉帕尼衍生物作为新型PARP抑制剂的发现：一种靶向DNA损伤与免疫激活的双重作用策略

本研究创新性地将奥拉帕尼(Olaparib)的哌嗪环替换为双环[1.1.1]戊烷(BCP)骨架，开发出具有双重PARP1/PARP7抑制活性的先导化合物B3。该化合物不仅通过抑制PARP1(IC50=0.6nM)诱导DNA损伤，还通过抑制PARP7(IC50=7.5nM)激活cGAS-STING通路，显著提升CD8+T细胞浸润，实现了"化疗-免疫"协同抗肿瘤效应，为PARP抑制剂研发提供了新思路。

　　

Highlight

本研究通过结构改造突破性地开发了首个基于双环[1.1.1]戊烷(BCP)骨架的PARP1/PARP7双重抑制剂B3。该化合物不仅完美保留了奥拉帕尼(Olaparib)对PARP1的强效抑制(IC₅₀=0.6nM)，更开创性地实现了对PARP7的纳摩尔级抑制(IC₅₀=7.5nM)，填补了现有PARP抑制剂在免疫调节方面的空白。

Design

奥拉帕尼作为首个获批的PARP1/2抑制剂，虽在BRCA缺陷肿瘤治疗中表现优异，但其对PARP7的抑制活性和药代动力学性质存在明显局限。我们通过结构分析发现，其哌嗪环是制约因素。采用"生物电子等排"策略，创新性地引入刚性的BCP骨架替代哌嗪环，不仅改善了分子溶解性和膜渗透性，更通过独特的空间位阻效应使化合物获得PARP7抑制活性。

Conclusion

本研究证实BCP骨架是PARP抑制剂优化的有效策略。先导化合物B3展现出双重优势：1)通过PARP1抑制引发DNA损伤和合成致死效应；2)通过PARP7抑制解除免疫抑制，激活cGAS-STING通路促进CD8⁺T细胞浸润。这种"双管齐下"的作用机制为开发新一代PARP抑制剂提供了范例。