scPOEM：基于峰值与基因共嵌入的单细胞多组学解析揭示染色质开放区域与基因调控新机制

本研究针对单细胞多组学数据整合中染色质开放区域（peaks）与基因表达关联信号微弱且噪声高的难题，开发了scPOEM（single-cell meta-Path based Omics EMbedding）算法。该方法通过构建峰值-基因异质网络，将peaks与基因共嵌入低维空间，显著提升了超级增强子（super-enhancer）和PCHiC互作的识别精度。在HIV感染记忆CD4+ T细胞分析中，成功揭示了NCBP3等关键基因的差异调控网络，为单细胞分辨率下解析基因调控机制提供了新工具。成果发表于《Bioinformatics》。

　　

在生命科学领域，理解染色质开放区域如何调控基因表达是揭示细胞命运决定和疾病机制的核心问题。随着单细胞多组学技术的发展，科学家们已能同时获取单个细胞的染色质开放状态（scATAC-seq）和基因表达谱（scRNA-seq）。然而，这些数据存在高度稀疏性和噪声干扰，导致峰值（peaks）与基因间的调控信号难以捕捉。现有方法多采用回归模型孤立分析单个基因的调控关系，既无法整合峰值间共开放（peak-peak co-accessibility）和基因共表达（gene-gene co-expression）信息，也难以全局解析调控网络。这一瓶颈严重限制了人们对复杂疾病中表观遗传调控机制的认知。

为突破这一局限，华东师范大学的Yan Zhong、Yuntong Hou与德州农工大学的James J. Cai团队在《Bioinformatics》发表了scPOEM方法。该研究创新性地将异质网络嵌入技术引入单细胞多组学整合，通过构建包含峰值-峰值、峰值-基因、基因-基因三重关系的联合网络，利用改进的元路径（meta-path）随机游走策略，将peaks与基因共映射到统一低维空间。在此空间中，具有调控关系的peak-gene对距离更近，从而实现了跨组学信号的协同增强与噪声抑制。

研究团队采用三大关键技术：首先基于Cicero算法构建峰值共开放网络，通过主成分回归建立基因调控网络；其次整合Lasso、随机森林（RF）和XGBoost三种方法预测峰值-基因关联；最后设计"P₃-P₂-P₁-G₁-G₂-G₃"元路径方案捕捉高阶调控关系。实验采用10x Genomics多组学数据，涵盖健康人PBMC、BMMC以及HIV感染者记忆CD4⁺ T细胞等四种数据集。

scPOEM提供稳健共嵌入

通过UMAP可视化比较，scPOEM生成的嵌入空间显著优于Laplacian Eigenmaps等传统方法，峰值与基因呈现更好的混合状态。在数据重采样实验中，峰值与基因的排名相关性中位数达0.802，证明其鲁棒性。

精准识别调控元件

在超级增强子检测中，scPOEM的精确度比Lasso/XGBoost提升20%以上。如图3所示，与超级增强子重叠的peaks在嵌入空间中更接近靶基因。对PCHiC互作的验证显示，scPOEM能准确捕捉CD69基因在Naive CD4⁺ T细胞中的关键调控区域（图4b），其重要性评分曲线与实验验证的互作区域高度吻合。

揭示基因模块化调控

通过聚类PBMC数据中3000个高变基因，发现第49亚群基因（如ENSA、MCL1）与45个相关peaks共同富集于细胞周期通路（图5）。值得注意的是，虽RNF34未被划分到该亚群，但通过峰值富集仍能关联到相关调控网络，证明方法对非高变基因的调控关系预测能力。

解析HIV差异调控

比较健康（HC）与HIV感染记忆CD4⁺ T细胞发现，NCBP3基因在感染状态下呈现特异性调控：其邻近peaks显著富集于整合素信号通路（图6c-d），这与HIV依赖细胞黏附分子入侵的机制相符。可视化显示HIV样本中NCBP3的调控peaks集中分布于同一染色质，而健康样本中调控信号分散且功能相关性低（图6e-f）。

该研究开创性地将异质网络嵌入应用于单细胞多组学整合，其创新价值体现在三方面：技术层面，通过元路径设计融合多阶调控关系，解决了稀疏数据信号增强难题；生物学层面，首次实现峰值与基因在统一空间的共定位，为解析enhancer-promoter互作提供新范式；医学应用层面，在HIV感染模型中成功捕获NCBP3、PLAUR等关键基因的差异调控网络，为病毒感染机制研究提供新视角。未来通过引入蛋白质互作信息或可进一步拓展其"peak-gene-protein"三元建模能力。