牛乳源细胞外囊泡通过阻断TGF-β1/Smad3信号通路改善系统性硬化症小鼠皮肤纤维化

本研究揭示了牛乳源细胞外囊泡（Mi-EVs）通过抑制TGF-β1/Smad3信号通路，显著减轻系统性硬化症（SSc）小鼠模型皮肤纤维化的创新机制。作者团队通过体内外实验证实，Mi-EVs能降低促纤维化基因表达、阻断Smad3磷酸化，为SSc临床治疗提供了安全有效的新型候选药物。

　　

Highlight

在博来霉素（BLM）和活性TGF-β1刺激下，TGF-β1与细胞表面受体（TβRII/TβRI）结合，诱导Smad3磷酸化。磷酸化的Smad3与Smad4形成复合物，转运至细胞核内，结合TGF-β3启动子中的Smad结合元件（SBE），直接增强其转录。Mi-EVs携带TGF-β3蛋白，表明其可能成为无瘢痕组织修复的主要来源。这些发现揭示了Mi-EVs通过竞争性抑制TGF-β1/Smad3信号轴发挥抗纤维化作用的潜在机制。

Discussion

当BLM和TGF-β1共同作用时，TGF-β1通过结合TβRII/TβRI受体触发Smad3磷酸化级联反应。磷酸化Smad3-Smad4复合物入核后，特异性识别TGF-β3启动子中的SBE序列形成转录增强复合体。值得注意的是，Mi-EVs内源性携带的TGF-β3蛋白可能通过"分子海绵"效应竞争性阻断内源性TGF-β1信号传导，这为理解Mi-EVs促进无瘢痕修复提供了新视角。

Conclusion

本研究首次证实Mi-EVs在体外能抑制NIH3T3小鼠胚胎成纤维细胞的TGF-β1/Smad3信号传导，在体内可减轻SSc小鼠模型的胶原沉积和纤维化进程。这些发现表明，Mi-EVs作为一种天然来源的生物活性物质，具有成为SSc临床治疗候选药物的巨大潜力。