英夫利昔单抗通过调控氧化应激-凋亡-自噬轴改善万古霉素肾毒性的机制研究

本研究揭示了TNF-α抑制剂英夫利昔单抗(INF)对万古霉素(VCM)诱导的肾毒性的多靶点保护作用。通过动物实验证实INF能显著改善VCM导致的肾功能指标(BUN/Cr)异常、氧化应激(MDA/SOD/GSH失衡)、细胞凋亡(Bax/Caspase-3↑)和自噬(Beclin1)紊乱，其机制涉及Akt1/Nrf2/HO-1通路激活及Hsp27/70调控，为临床防治抗生素肾损伤提供新策略。

　　

Highlight
英夫利昔单抗改善万古霉素触发的肾毒性：生化、分子与组织病理学解析

动物实验方案
本研究在Sivas Cumhuriyet大学实验动物中心开展（伦理批号：65202830-050.04.04-36）。28只雄性Wistar大鼠（200±20g）随机分为4组（n=7）：对照组、INF组（单次腹腔注射7mg/kg）、VCM组（200mg/kg bid×7天）和VCM+INF预处理组。监测体重、肾脏指数，检测血清尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)，肾组织丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)水平，并通过qRT-PCR分析Akt1、Nrf2等基因表达。

关键发现
• 体重变化：VCM组出现显著体重下降（P<0.001），INF干预后改善（P<0.05）
• 氧化应激：VCM使MDA升高2.3倍，SOD/GSH降低40%，INF治疗逆转此趋势
• 基因调控：VCM上调促凋亡因子Bax（3.1倍）、自噬标记Beclin1（2.7倍），下调抗凋亡Bcl-2（62%），INF处理使这些指标趋于正常化
• 组织病理：VCM组可见肾小管空泡变性、炎性浸润，INF组损伤评分降低68%

机制探讨
万古霉素通过诱导线粒体ROS爆发和溶酶体功能障碍导致肾损伤。INF通过以下途径发挥保护作用：
1）激活Akt1/Nrf2/HO-1抗氧化通路
2）抑制caspase-3依赖性凋亡（免疫组化显示cleaved caspase-3阳性细胞减少79%）
3）调节热休克蛋白（Hsp27/70）应激反应
4）恢复自噬稳态（Beclin1/LC3B比值正常化）

临床意义
本研究首次证实INF可通过多靶点干预VCM肾毒性，特别是发现其对自噬-凋亡交叉对话的调控作用。鉴于万古霉素是MRSA感染的一线药物，该发现为临床防治抗生素相关性急性肾损伤(AKI)提供了新思路。