核仁蛋白DCAF13通过促进rDNA转录和核糖体生物合成驱动非小细胞肺癌进展的分子机制研究

本研究针对非小细胞肺癌(NSCLC)中核糖体生物合成异常激活的机制，揭示了核仁蛋白DCAF13通过直接结合TAF1A促进RNA聚合酶I前起始复合物(PIC)组装，从而增强rDNA转录和蛋白质合成的全新通路。实验证实DCAF13高表达与患者不良预后显著相关，其缺失可抑制肿瘤增殖迁移，为靶向核糖体合成的NSCLC治疗提供了新靶点。

　　

肺癌作为全球死亡率最高的恶性肿瘤，非小细胞肺癌(NSCLC)占比超过80%，其五年生存率不足15%。肿瘤细胞异常增殖高度依赖核糖体生物合成，而核仁内rDNA转录作为该过程的限速步骤，其调控机制尚不明确。核仁增大作为恶性肿瘤的典型特征，暗示核仁蛋白可能成为关键调控因子。DCAF13作为CRL4泛素连接酶的底物识别蛋白，虽在胚胎发育和肿瘤转移中有过报道，但其在核糖体合成中的作用仍是未解之谜。

为探究NSCLC中rDNA转录异常激活的机制，Xiao-Min Wang等人在《Journal of Biological Chemistry》发表研究，通过临床样本分析、分子互作鉴定和功能实验，系统阐明了DCAF13-TAF1A轴调控rDNA转录的分子机制。研究采用TCGA数据库分析、免疫共沉淀质谱(Co-IP/MS)、染色质免疫沉淀(ChIP)、多核糖体图谱分析等技术，结合来自嘉兴大学附属医院的临床样本和裸鼠移植瘤模型，揭示了DCAF13在NSCLC中的关键作用。

pre-45S rRNA在NSCLC中高表达

临床样本检测显示NSCLC肿瘤组织中pre-45S rRNA水平显著高于癌旁组织。使用RNA聚合酶I特异性抑制剂CX-5461处理可显著抑制H1299细胞移植瘤生长，并降低Ki67表达，同时激活DNA损伤标志物p-H2AX和凋亡蛋白cleaved caspase-3，证实抑制rDNA转录能有效遏制NSCLC进展。

DCAF13调控rDNA转录的分子机制

免疫荧光显示DCAF13与核仁标志物B23共定位，且其表达与pre-45S rRNA呈正相关。通过质谱鉴定发现DCAF13特异性结合TAF1A（SL1复合体组分），而非其他PIC组分如RPA194或TIF-IA。截断实验证实WD40结构域介导该互作，而SOF1结构域负责核仁定位。DCAF13缺失会破坏TAF1A与UBF1的结合，导致PIC组装障碍，进而抑制rDNA转录和全局蛋白质合成（通过嘌呤霉素掺入实验证实）。

DCAF13的临床意义与功能验证

TCGA数据分析显示DCAF13在肺腺癌(LUAD)和肺鳞癌(LUSC)中高表达且与不良预后相关。CRISPR/Cas9构建的DCAF13敲除细胞显示：增殖速率下降50%、克隆形成减少、迁移能力减弱（Transwell实验证实），同时上皮-间质转化(EMT)标志物发生显著改变（如E-cadherin上调而vimentin下调）。动物实验进一步验证DCAF13敲除可使肿瘤体积缩小40%，并伴随p53蛋白积累。

靶向治疗的潜在价值

研究发现rDNA转录抑制剂CX-5461、BMH-21和Act.D能显著降低DCAF13蛋白水平，且CX-5461与顺铂联用具有协同效应。特别在KRAS^G12C突变型NSCLC中，BMH-21与KRAS抑制剂D-1553联用可协同激活p53-BAX凋亡通路。

该研究首次揭示DCAF13通过"脚手架"功能促进PIC组装的全新机制，突破了传统认为其仅作为CRL4底物识别蛋白的认知。不仅为NSCLC的分子分型提供了新标志物，更开辟了通过靶向核糖体合成关键组分治疗NSCLC的新策略。特别值得注意的是，DCAF13的核仁-核质转位特性暗示其可能参与核仁应激响应，这为理解肿瘤细胞在治疗压力下的适应性反应提供了新视角。未来针对DCAF13-TAF1A互作界面的小分子开发，或将成为克服NSCLC治疗耐药性的突破方向。