综述：解析疟原虫与按蚊相互作用的分子靶点以控制疟疾

这篇综述系统阐述了疟原虫（Plasmodium）与按蚊（Anopheles）相互作用的分子机制，重点探讨了传播阻断疫苗（TBVs）、CRISPR/Cas9基因编辑和RNA干扰（RNAi）等新型防控策略。文章揭示了Pfs47-P47Rec、TRAP-Saglin等关键蛋白互作网络，以及JAK-STAT、Toll/IMD等免疫通路在疟疾传播中的调控作用，为开发靶向干预措施提供了理论依据。

　　

疟疾防控的新视角：解码疟原虫与按蚊的分子对话

Abstract

疟疾是由雌性按蚊传播的恶性疾病，尽管死亡率下降，但抗疟药和杀虫剂耐药性仍是重大挑战。理解疟原虫与蚊子的分子互作机制，对开发新型防控策略至关重要。

Introduction

2023年全球2.63亿疟疾病例中，95%集中在非洲地区。仅5种疟原虫（P. falciparum等）和20种按蚊（如An. gambiae）构成主要传播链。现有防控手段面临耐药性问题，而传播阻断疫苗（TBVs）靶向配子体、动合子等阶段，展现出独特优势。

Plasmodium雄性配子特异性蛋白

CDPK4通过调控DNA复制和鞭毛形成促进雄性配子发生，CRISPR敲除后完全丧失鞭毛运动能力。HAP2蛋白在受精过程中起关键作用，抗PvHAP2血清可使卵囊数量显著减少。

Plasmodium雌性配子特异性蛋白

MaCFET基因缺失导致雌性特异性受精缺陷，其RNA结合特性提示参与雌性mRNA调控。热休克蛋白HSP90作为雌配子表面配体，其抗体能有效抑制卵囊形成。

疟原虫侵染蚊体的必需蛋白

GAMA蛋白缺失使动合子中肠入侵率降低80%。ATP7转运体通过保守基序E210Q维持功能，敲除后寄生虫虽能形成动合子，但无法发育为卵囊。Pfs25/Pfs28/Pfs230等表面蛋白已成为TBVs重点靶标，其中Pfs25-EPA结合疫苗已进入I期临床试验。

蚊中肠蛋白与动合子的互作

Pfs47通过结合中肠受体P47Rec抑制上皮细胞硝化作用，形成"锁-钥"特异性互作。纤维蛋白FREP1与α-tubulin-1结合促进围食膜降解，CRISPR敲除可使感染率显著下降。钙网蛋白（calreticulin）被鉴定为Pvs25的互作蛋白，可能参与识别过程。

蚊中肠蛋白的调控网络

氨基肽酶AnAPN1抗体表现出强效传播阻断活性。CTL4/CTLMA2基因沉默导致动合子黑色素包裹率达97%。血淋巴载脂蛋白RFABG与凝溶胶蛋白（gelsolin）协同保护寄生虫免受免疫攻击。HPX15通过抑制NOS表达创造有利感染环境。

唾液腺侵染机制

CSP蛋白与糖胺聚糖（GAGs）互作介导孢子体入侵。TRAP蛋白A结构域突变使唾液腺侵染率下降20倍。Saglin作为TRAP受体，RNAi沉默可使孢子体数量减少98%。葡萄糖转运蛋白敲除使孢子体载量降低45.3%。

蚊免疫防御体系

按蚊通过物理屏障、微生物群和多重免疫通路抵御感染。TEP1-APL1-LRIM1复合物介导补体样杀伤，JAK-STAT通路调控HPX2/NOX5表达，Toll/IMD通路激活抗菌肽（AMPs）产生。转基因激活Rel2可使蚊子获得疟原虫抗性。

Conclusion

解析Pfs47-P47Rec、TRAP-Saglin等关键互作网络，为开发基因驱动蚊株、TBVs等新型干预手段奠定基础。针对多生活史阶段的联合干预策略，将成为实现疟疾消除目标的重要突破口。