自噬调控干细胞动态在幽门螺杆菌诱导小鼠胃病中的作用机制及氯喹干预研究

本研究揭示了幽门螺杆菌（H. pylori）与致癌物N-亚硝基-N-甲基脲（NMU）通过自噬-干细胞互作驱动胃病理的机制。通过小鼠模型和胃类器官实验，发现H. pylori通过激活自噬（LC3B↑）促进上皮-间质转化（EMT）和干细胞增殖（Lgr5+细胞↑92%），而NMU加剧炎症和腺体扩张。氯喹（CQ）通过抑制自噬恢复干细胞功能（Lgr5↑97%），为感染相关胃损伤提供靶向治疗策略。

　　

幽门螺杆菌慢性感染诱导胃组织自噬失调

慢性幽门螺杆菌（H. pylori）感染通过激活自噬通路驱动胃疾病进展。免疫组化和透射电镜显示，H. pylori感染组LC3B表达显著升高，伴随线粒体嵴溶解和内质网扩张。与单独暴露相比，H. pylori与致癌物N-亚硝基-N-甲基脲（NMU）联用导致自噬溶酶体数量激增，提示协同作用。氯喹（CQ）通过阻断自噬体降解（LC3B累积）缓解病理改变，为靶向干预提供依据。

CQ治疗减轻H. pylori和NMU介导的上皮-间质转化

H. pylori和NMU联合暴露显著降低上皮标志物E-cadherin（0.62倍），上调间质标志物vimentin，诱导EMT进程。qPCR分析显示，Ghrelin表达持续抑制（Δ-36%），而Tff2后期异常高表达（2.18倍）。CQ处理逆转EMT表型（E-cadherin↑2.35倍），但差异化调控Tff2/Ghrelin轴，提示Ghrelin-AMPK与Tff2/β-catenin通路交叉对话在EMT中的关键作用。

胃类器官形态与出芽能力的变化

三维类器官培养显示，H. pylori单感染组类器官直径（74.23±14.28 μm）和数量（66.0±4.32）显著增加，而出芽率在36周达峰值（0.83%）。NMU联用组则出现协同抑制（直径↓43%），伴随CD133表达降低30%。CQ干预后，H. pylori+CQ组类器官直径恢复至93.74±18.22 μm，但联合组修复有限，反映炎症与基因毒性应激的不可逆损伤。

干细胞标记物的动态调控

H. pylori持续上调CD44（↑35%）和Lgr5（↑246%），而NMU早期抑制CD133（↓30%）。联合暴露导致CD44/CD133表达紊乱，CQ处理后Lgr5恢复97%。透射电镜观察到CQ组自噬溶酶体累积，证实其通过阻断Beclin1-Vps34通路重建干细胞稳态。

病理学改变与治疗潜力

H&E染色显示H. pylori+NMU组出现肠化生和中性粒细胞浸润。CQ显著减轻炎症，但晚期仍见腺体坏死。该研究阐明自噬-EMT-干细胞轴在H. pylori致癌中的作用，为临床开发CQ联合疗法（如与mTOR抑制剂联用）提供理论支撑，尤其针对耐药性感染或癌前病变高风险人群。

（注：全文数据均源自原文实验，包括Giemsa染色验证H. pylori定植、qPCR检测基因表达、TEM观察超微结构等，未添加非文献依据的结论。）