透明质酸-壳聚糖衍生物自修复水凝胶包裹Kartogenin用于膝骨关节炎黏弹性补充治疗的研究

本文揭示了PSMD14通过双重机制促进乳腺癌进展：一方面通过去泛素化(deubiquitination)稳定转录因子FOXM1，另一方面激活PI3K/AKT/mTOR信号通路。研究发现PSMD14作为去泛素化酶(DUB)能特异性切割K63连接的多泛素链，并通过调控蛋白稳态(proteostasis)影响肿瘤表型，为乳腺癌靶向治疗提供了新思路。

　　

Highlight亮点发现

26S蛋白酶体非ATP酶调节亚基14（PSMD14）作为去泛素化酶(DUB)，通过双重致癌机制驱动乳腺癌发展：①直接与叉头框蛋白M1（FOXM1）相互作用，减少其K63连接的多泛素化修饰；②激活PI3K/AKT/mTOR信号通路。这些发现突破了传统K48泛素链介导蛋白降解的认知框架，揭示了PSMD14通过非经典途径稳定致癌蛋白的新机制。

PSMD14在乳腺癌中过表达并与不良预后相关

为鉴定乳腺癌关键DUBs，我们通过生物信息学分析筛选出44个差异表达DUBs，其中PSMD14与患者预后相关性最显著（图1A-B）。生存分析显示，PSMD14高表达组总生存期显著缩短（图S1），提示其可作为独立预后指标。

讨论

乳腺癌作为女性最高发恶性肿瘤，现有治疗对转移患者效果有限。本研究首次阐明PSMD14通过"去泛素化FOXM1+激活PI3K/AKT/mTOR"双轨机制促进肿瘤进展（图6I），不仅拓展了对UPS调控致癌蛋白稳定性的认知，还为开发PSMD14靶向抑制剂提供了理论依据。特别值得注意的是，PSMD14敲除显著增强了乳腺癌细胞对顺铂的敏感性，这为克服化疗耐药提供了新策略。

结论

本研究系统论证了PSMD14通过K63去泛素化FOXM1和激活PI3K/AKT/mTOR通路促进乳腺癌进展的分子机制（图6I）。研究局限性包括未明确PSMD14-FOXM1相互作用结构域，以及体内实验仅采用皮下移植瘤模型。这些发现为开发针对PSMD14及其下游通路的联合治疗策略奠定了重要基础。