C-3位硝基噻吩取代硫色酮衍生物：作为高效选择性人单胺氧化酶B（hMAO-B）抑制剂的抗动脉粥样硬化新策略

（编辑推荐）本研究设计了一类C-3硝基噻吩取代的硫色酮衍生物，通过靶向抑制人单胺氧化酶B（hMAO-B）（IC50低至1.4±0.8 nM）同时调控氧化应激和脂代谢紊乱，显著逆转泡沫细胞形成并降低活性氧（ROS）水平，为动脉粥样硬化治疗提供了兼具高选择性和安全性的先导化合物（如6e）。

　　

亮点

通过分析hMAO-B晶体结构（PDB:6FW0），我们发现硝基噻吩的引入能与Cys172形成关键相互作用，显著提升化合物活性和选择性（>90,909倍hMAO-B/A选择性）。

抑制剂设计策略

基于hMAO-B-色酮甲酰胺复合物结构（图2A,B），设计C-3硝基噻吩取代硫色酮骨架。硝基作为"分子锚"与Cys172形成氢键，而硫色酮母核通过疏水作用嵌入活性口袋，实现纳摩尔级抑制（如6e的IC₅₀=1.4±0.8 nM）。

结论

该系列化合物展现出卓越的hMAO-B抑制活性（1.4±0.8–126.8±13.2 nM）和选择性（109至>90,909倍）。其中6e能有效抑制氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）诱导的巨噬细胞泡沫化，并降低细胞内ROS水平，证实其通过双重机制（抗氧化+调脂）对抗动脉粥样硬化。

材料与分子表征

所有化合物经硅胶柱纯化，结构通过¹H/¹³C NMR和HRMS确证，生物学评价采用重组hMAO-A/B酶和RAW264.7细胞模型。

作者贡献声明

林玉清负责数据整理，胡慧明完成实验操作，郎佳佳与林英文共同指导课题设计并撰写论文。

利益冲突声明

作者声明无潜在利益冲突。

致谢

感谢国家自然科学基金（32171270）和南华大学启动经费（190XQD142）的支持。