综述：骨转移中的成骨细胞：肿瘤微环境中的关键角色与治疗靶点

这篇综述系统阐述了成骨细胞（osteoblasts）在骨转移瘤微环境（TME）中的多阶段调控机制，揭示了其通过CXCL12/CXCR4信号招募肿瘤细胞、分泌LIF/TGFβ2/BMP7等因子促进休眠期耐药、通过Ca2+转移和mTOR通路驱动转移灶生长的动态作用，并探讨了靶向RANKL/CXCL12/TGF-β等通路的治疗策略，为骨靶向肿瘤治疗提供了新视角。

　　

生理状态下成骨细胞的生物学功能

成骨细胞作为骨代谢的核心调控者，负责骨基质的合成、矿化及内分泌调节，维持骨骼稳态。其生理功能为理解其在病理状态下的角色奠定了基础。

成骨细胞与肿瘤细胞的动态互作

在骨转移过程中，成骨细胞展现出阶段特异性调控：

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  早期定植阶段：通过CXCL12/CXCR4信号轴主动招募循环肿瘤细胞，重塑转移前微环境。

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  休眠期维持：分泌LIF、TGFβ2、BMP7等因子，联合N-钙黏蛋白（N-cadherin）介导的细胞黏附，赋予肿瘤细胞治疗抵抗性。

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  增殖期激活：通过钙离子（Ca²⁺）转移和mTOR通路激活，直接促进肿瘤生长，形成"恶性循环"。

成骨细胞与破骨细胞的共谋

骨转移灶中，成骨细胞与破骨细胞（osteoclasts）形成正反馈环路：肿瘤分泌的PTHrP、ET-1等因子驱动成骨细胞释放RANKL，激活破骨细胞分化，加剧骨溶解；而骨基质释放的TGF-β又进一步刺激肿瘤生长。

肿瘤微环境对成骨细胞的重编程

肿瘤通过分泌BMPs、WNT等因子将成骨细胞转化为促肿瘤表型。这些"叛变"的成骨细胞通过：

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  免疫调控：抑制CD8⁺ T/NK细胞功能，诱导巨噬细胞向M2型极化；

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  代谢重构：通过缝隙连接（gap junction）与肿瘤细胞共享代谢物质；

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  血管生成：分泌VEGF促进新生血管形成。

靶向成骨细胞的治疗策略

目前临床前研究聚焦于：

1. 1.

   信号通路阻断：CXCL12抑制剂（如plerixafor）、TGF-β超家族拮抗剂；

2. 2.

   免疫调节：抗RANKL抗体（denosumab）联合免疫检查点抑制剂；

3. 3.

   代谢干预：靶向mTOR或Ca²⁺信号通路。

挑战与展望

尽管成骨细胞在骨转移中的作用逐渐明晰，仍存在诸多未解之谜：如何特异性靶向促肿瘤成骨细胞亚群？如何克服微环境介导的治疗抵抗？未来需结合单细胞测序和类器官模型等新技术深入探索。