PIM1通过磷酸化OXR1保护胰腺导管癌细胞免受葡萄糖剥夺诱导的氧化应激：机制与治疗潜力

本研究揭示了丝氨酸/苏氨酸激酶PIM1在胰腺导管腺癌（PDAC）中的关键作用。作者发现PIM1通过磷酸化抗氧化蛋白OXR1（Ser91位点）维持线粒体形态，在葡萄糖匮乏条件下抵抗氧化应激。AMPK介导的PIM1稳定性调控机制为PDAC的代谢适应提供了新见解，为开发靶向PIM1-OXR1轴的治疗策略奠定基础。

　　

Highlight

PIM1在PDAC肿瘤中高表达并与不良预后相关

PIM1通过Ser91位点磷酸化激活OXR1的抗氧化功能

葡萄糖剥夺通过AMPK稳定PIM1蛋白水平

PIM1-OXR1轴保护线粒体形态并抑制ROS积累

Introduction

胰腺导管腺癌（PDAC）因其致密的细胞外基质导致营养匮乏微环境，肿瘤细胞必须发展出独特的代谢适应机制。我们聚焦于丝氨酸/苏氨酸激酶PIM1——这个受KRAS和c-MYC等癌基因调控的分子，探索其在葡萄糖限制条件下通过线粒体相关蛋白（如Drp1和BAD）调控氧化应激的新机制。

Results

PIM1在PDAC组织和细胞系中显著高表达（图1A-E），且与患者生存期缩短显著相关（图1F）。在葡萄糖剥夺模型中，PIM1缺陷细胞表现出：①线粒体碎片化加剧 ②ROS水平升高 ③细胞死亡率增加。机制上，质谱分析鉴定出OXR1是PIM1的新型底物，其Ser91磷酸化对维持抗氧化功能至关重要。

Discussion

本研究首次阐明：在营养应激时，AMPK-PIM1-OXR1轴构成级联反应——AMPK通过抑制泛素化降解维持PIM1蛋白稳定性（图7示意），而PIM1直接磷酸化OXR1增强其抗氧化能力。这种双重调控机制为理解PDAC在恶劣微环境中的存活提供了新视角，也为开发针对代谢应激通路的联合疗法提供了理论依据。

Conclusion

我们的发现确立了PIM1-OXR1通路在PDAC代谢适应中的核心地位，提示靶向该通路可能突破当前PDAC治疗的瓶颈。特别值得注意的是，PIM1抑制剂与现有AMPK调节剂的联用方案值得在临床前模型中进一步验证。