虾青素通过调控线粒体动力学和线粒体自噬缓解阿霉素诱导的心脏毒性

本研究针对阿霉素(DOX)化疗中常见的心脏毒性问题，探讨了虾青素(ASTA)通过调控线粒体融合蛋白2(Mfn2)、动力相关蛋白1(Drp1)等关键靶点，改善PTEN诱导假定激酶1(PINK1)/Parkin通路介导的线粒体自噬，最终缓解心肌损伤的作用机制。研究通过建立大鼠模型证实ASTA能显著提升左心室射血分数(EF)和缩短分数(FS)，降低心肌肌钙蛋白I(cTn-I)水平，为临床防治化疗相关心脏毒性提供了新策略。

　　

在肿瘤化疗领域，阿霉素(DOX)作为蒽环类药物的代表，其临床应用长期受到剂量依赖性心脏毒性的制约。研究表明，高达25%的患者会出现左心室射血分数下降、心律失常甚至心力衰竭，而目前唯一获FDA批准的心脏保护剂右雷佐生存在诱发二次肿瘤的风险。这种临床困境的核心在于DOX会靶向攻击心肌细胞的能量工厂——线粒体，引发氧化应激、线粒体动态失衡和自噬异常三大病理级联反应。

针对这一难题，广西医科大学团队在《Scientific Reports》发表的研究创新性地聚焦天然抗氧化剂虾青素(ASTA)。这种从藻类提取的类胡萝卜素具有穿透线粒体膜的特殊能力，既往研究显示其对缺血性心肌病等疾病具有保护作用。但ASTA能否通过调控线粒体分裂-融合平衡和自噬流来对抗DOX的心脏毒性，仍是未解之谜。

研究采用15 mg/kg剂量建立DOX大鼠心脏毒性模型，通过超声心动图、电镜观察和分子检测等技术手段系统评估ASTA的干预效果。实验设计包含假手术组、DOX模型组及两个ASTA治疗组(25/50 mg/kg)，通过15天给药观察心脏功能、线粒体形态和关键蛋白表达变化。

虾青素预防DOX诱导的左心室功能障碍

通过M型超声检测发现，DOX组大鼠EF值从正常组的72.3%骤降至48.5%，FS值同步下降41.2%。而ASTA治疗使EF和FS分别回升至61.8%和35.7%，且高低剂量组间无统计学差异。

虾青素减轻DOX导致的心肌损伤

血清学检测显示，DOX组cTn-I浓度飙升至45.6 ng/mL，是正常组的6.2倍。ASTA干预后该指标显著回落至18.3 ng/mL。HE染色观察到DOX组心肌细胞核破裂和淋巴细胞浸润，而ASTA组保持完整组织结构。

虾青素改善线粒体结构与功能

透射电镜显示DOX组线粒体出现中度水肿和嵴结构消失，Flameng评分达3.4分。ASTA治疗组仅见轻度水肿，评分降至1.8分。ATP含量检测表明，ASTA使心肌细胞能量供应从DOX组的0.28 μmol/mg蛋白恢复至0.52 μmol/mg。

调控线粒体动力学平衡

Western blot揭示ASTA通过双重机制修复线粒体稳态：下调分裂蛋白Drp1和Fis-1表达量达40%，同时上调融合蛋白Mfn2和OPA1水平1.8倍，有效逆转DOX导致的过度分裂倾向。

抑制PINK1/Parkin通路介导的线粒体自噬

自噬标志物检测发现，ASTA使LC3II/LC3I比值从DOX组的2.7降至1.3，p62蛋白表达量提升2.1倍。关键调控节点ULK1、PINK1和Parkin的过度激活均被ASTA显著抑制。

这项研究首次阐明ASTA通过"双管齐下"的机制对抗DOX心脏毒性：一方面通过调节Mfn2/OPA1-Drp1/Fis-1轴维持线粒体动态平衡，另一方面抑制PINK1/Parkin通路异常激活来防止自噬过度。这种天然化合物既能穿透线粒体直接发挥抗氧化作用，又能多靶点调控细胞质量控制机制，为开发"化疗心脏保护伴侣"药物提供了理论依据。特别值得注意的是，ASTA在多种癌症中已显示协同抗肿瘤效应，这种"护心不护瘤"的特性使其具有显著的临床转化优势。未来研究可进一步探索ASTA与不同化疗方案的组合效应，以及其在预防性给药模式中的最佳剂量窗口。