基于全基因组CRISPR筛选与多组学整合分析的乳腺癌新靶标发现与精准治疗策略研究

本研究通过整合全转录组数据和全基因组CRISPR-Cas9筛选数据，系统鉴定了乳腺癌治疗新靶点。研究人员采用DepMap依赖评分>0.5筛选48个乳腺癌细胞系关键基因，结合TCGA表达数据和Drug-Gene互作数据库进行靶点优先排序，最终确定ER+（66个）、HER2+（53个）和TNBC（29个）亚型特异性靶标，包括FOXA1、STX4等已知靶点及TRPS1等新靶点，并揭示PIK3CA突变与NDUFS3依赖等合成致死关系，为乳腺癌精准治疗提供重要资源。

　　

这项开创性研究巧妙地将全转录组测序数据与全基因组CRISPR-Cas9功能筛选技术相结合，在48个乳腺癌细胞系中展开系统性靶标挖掘。研究者设定DepMap基因依赖评分>0.5作为阈值，筛选出乳腺癌细胞生存必需的关键基因，并通过严格过滤泛必需基因和在TCGA乳腺癌队列中不表达的基因，确保靶标的组织特异性。

研究团队创新性地采用Drug-Gene互作数据库评估靶点成药性，并首次针对雌激素受体阳性(ER+)、人表皮生长因子受体2阳性(HER2+)和三阴性乳腺癌(TNBC)三大亚型分别建立靶标谱系。结果显示：ER+亚型鉴定出66个优先靶点，包括转录调控因子FOXA1、GATA3和表观调控蛋白TRPS1；HER2+亚型发现53个靶点，如囊泡运输蛋白STX4和E3泛素连接酶HECTD1；TNBC亚型则锁定29个靶点，包含代谢酶GFPT1和抗氧化蛋白GPX4。

更令人振奋的是，通过扩展分析依赖评分>0.25的基因网络，研究揭示了乳腺癌亚型特异的合成致死关系：在HER2+肿瘤中，PIK3CA突变显著增强了对线粒体复合物I亚基NDUFS3的依赖性；而TNBC中CNTRL基因突变则导致细胞对电子传递链(ETC)相关基因的独特依赖。全基因组拷贝数变异(CNV)分析进一步发现ER+、HER2+和TNBC分别存在329、747和622个合成致死关联。

这项研究构建了迄今为止最全面的乳腺癌治疗靶标优先级列表，不仅验证了已知靶点，更发现TRPS1等全新治疗靶标，为开发亚型特异性抗癌药物提供了重要理论依据。通过整合功能基因组学与多组学数据的研究策略，为其他癌症的靶标发现树立了新范式。