综述：靶向相分离：肝细胞癌治疗的新策略

这篇综述系统阐述了液-液相分离（LLPS）在肝细胞癌（HCC）发生发展中的关键作用，揭示了其通过调控Hippo、NF-κB等信号通路影响肿瘤代谢重编程、自噬和免疫微环境的分子机制。作者创新性提出靶向MAZ-CCND1-G4、YAP-TEAD等致癌性生物分子凝聚体的治疗策略，为HCC精准诊疗提供了新视角。

　　

液液相分离：细胞内的动态调控机制

液液相分离（LLPS）是生物大分子通过弱相互作用自发形成的动态相变过程，其产生的无膜细胞器（MLO）如应激颗粒（SGs）和核仁，通过隔离富集关键分子参与基因调控。研究表明，RNA结合蛋白（RBP）中的内在无序区（IDR）和朊病毒样结构域（PLD）是驱动LLPS的核心元件，如FUS蛋白的相分离行为直接关联神经退行性疾病。在肝癌中，DDX4的甲基化修饰可显著降低液滴稳定性，而磷酸化、泛素化等翻译后修饰（PTM）通过改变蛋白电荷状态精细调控相分离过程。

相分离失调与肝癌发生

肝癌细胞中异常LLPS通过多种机制促进恶性进展：

1. 1.

   代谢重编程：糖原结合蛋白Laforin与Mst1/2形成相分离凝聚体，抑制Hippo通路并激活YAP，驱动肿瘤增殖。应激条件下，circVAMP3通过诱导CAPRIN1相分离组装SGs，抑制c-Myc翻译从而适应微环境压力。

2. 2.

   自噬失衡：p62通过相分离形成Keap1-Nrf2信号枢纽，MOAP-1通过干扰p62寡聚化抑制该通路，动物模型中MOAP-1缺失导致肿瘤负荷增加3倍。

3. 3.

   免疫逃逸：KAT8-IRF1相分离凝聚体促进PD-L1转录，而NEAT1组成的paraspeckles可通过隔离IFNGR1 mRNA帮助肿瘤逃避免疫清除。

靶向治疗新策略

前沿研究揭示了多种干预手段：

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  小分子抑制剂：抗HIV药物elvitegravir通过破坏SRC-1/YAP/TEAD凝聚体抑制YAP转录活性；二甲双胍可瓦解Twist1-YY1-p300相分离复合物，使miR-9表达降低70%。

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  核酸药物：circASH2通过促进YBX1相分离抑制TPM4转录，circVAMP3在多种癌组织中均显示抑癌效应。

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  免疫调节：2142-R8肽段阻断KAT8-IRF1相分离可使PD-L1水平下降50%，与抗PD-1联用显著增强疗效。

挑战与展望

当前LLPS研究面临凝聚体动态性高、靶向特异性不足等难题。新型技术如PROTAC降解剂（如靶向BRD4的ARV-825）和相分离分区预测算法FuzDrop的应用，为开发精准疗法带来希望。未来需结合单细胞测序和类器官模型，深入解析LLPS在肝癌异质性中的时空调控规律。