综述：免疫检查点与脂质代谢在动脉硬化闭塞症发展中的功能相互作用

这篇综述深入探讨了动脉硬化闭塞症（ASO）的发病机制，揭示了免疫检查点（PD-1/CTLA-4/Tim-3）通过调控脂质代谢（如AMPK/PPARs/LXR通路）和炎症反应影响ASO进程的核心机制，为靶向免疫-代谢交互的精准治疗提供了新思路。

　　

动脉硬化闭塞症与免疫-代谢的共舞

1 引言

动脉硬化闭塞症（ASO）是下肢动脉粥样硬化引发的慢性血管闭塞性疾病，全球发病率持续攀升。其核心病理特征是脂质代谢紊乱与慢性炎症的恶性循环：低密度脂蛋白（LDL）渗透至血管内膜氧化形成ox-LDL，触发单核细胞转化为巨噬细胞并吞噬ox-LDL，最终形成促进动脉斑块的泡沫细胞。尽管血运重建和药物治疗取得进展，但术后1-2年内再狭窄率高，ASO仍是全球截肢的主要原因之一。

2 动脉硬化闭塞症的病理密码

2.1 斑块形成的多米诺骨牌

ASO的起点是脂质沉积的连锁反应：ox-LDL通过清道夫受体CD36激活巨噬细胞，刺激血管平滑肌细胞（VSMCs）增殖，同时引发NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体激活，形成不稳定的"易损斑块"。

2.2 高危因素的代谢交响曲

吸烟通过尼古丁激活核因子κB（NF-κB），提升血清总胆固醇；衰老伴随AMPK活性下降；糖尿病和高血压则通过胰岛素抵抗和氧化应激加速病变。值得注意的是，家族性高胆固醇血症患者因LDL受体突变，胆固醇清除能力显著降低。

2.3 脂质代谢的调控大师

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  SREBPs：SREBP-1c促进脂肪酸合成酶（FASN）表达，SREBP-2增强3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）活性，共同推高胆固醇合成。

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  AMPK：这个"细胞能量传感器"通过磷酸化抑制乙酰辅酶A羧化酶（ACC），促进肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1A）介导的脂肪酸β氧化，同时上调ABCA1促进胆固醇外流。

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  PPARs三兄弟：PPAR-α增强CPT1驱动的脂肪酸分解；PPAR-γ上调超氧化物歧化酶（SOD）抵抗氧化应激；PPAR-δ则通过脂肪甘油三酯脂酶（ATGL）促进脂解。

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  LXR：这个"胆固醇传感器"通过ABCA1/ABCG1将胆固醇转运至高密度脂蛋白（HDL），还能与PPAR-γ协同抑制炎症基因。

3 免疫检查点的双面角色

在ASO的免疫微环境中，树突状细胞（DCs）通过MHC II-TCR信号激活T细胞，而免疫检查点则扮演"刹车系统"：

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  CTLA-4：与CD80/CD86高亲和力结合，阻断CD28共刺激信号，抑制Th1细胞分化。动物实验显示，CTLA-4过表达可使动脉斑块面积缩小40%。

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  PD-1：通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路，将T细胞代谢模式转向脂肪酸氧化（FAO），临床研究发现PD-1缺陷小鼠的IFN-γ⁺CD8⁺T细胞增加3倍。

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  Tim-3：这个"免疫调节开关"通过半乳糖凝集素-9（Gal-9）诱导Th1细胞凋亡，还能抑制CD36表达减少ox-LDL摄取。但矛盾的是，它也会抑制胆固醇酯水解酶（CEH）阻碍胆固醇外流。

4 免疫-代谢的跨界对话

免疫检查点通过代谢重编程影响ASO进程：PD-1上调CPT1A促进脂肪酸分解；CTLA-4抑制FASN减少脂质合成；Tim-3则通过miR-155-CEH轴调节胆固醇逆转运。这些相互作用构成复杂的调控网络——当PD-1/CTLA-4抑制mTORC1时，会激活PPAR-γ/AMPK通路，形成"减少脂质合成+促进脂肪酸氧化"的协同效应。

5 临床转化的曙光与阴影

虽然免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中大放异彩，但临床数据显示其使动脉粥样硬化心血管事件风险增加2.3倍。这反向验证了这些分子在ASO中的保护作用。未来研究可聚焦双靶点策略，例如同时调控PD-1和PPAR-γ，或开发Tim-3激动剂选择性激活胆固醇外流通路。

（注：全文严格基于原文机制描述，未添加主观推测，专业术语均保留原文英文缩写及符号格式）