奥布替尼联合来那度胺与信迪利单抗治疗复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的安全性与临床疗效研究

本研究回顾性评估了新型BTK抑制剂（BTKi）奥布替尼联合免疫调节剂来那度胺及PD-1单抗信迪利单抗（ORL方案）在复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）中的疗效与安全性。结果显示，34例患者的中位无进展生存期（PFS）达6个月，1年总生存率（OS）77.8%，客观缓解率（ORR）58.8%（完全缓解率38.2%）。生物标志物分析提示PD1+CD8+ T细胞比例与白介素水平变化可能预测疗效，为化疗不耐受患者提供了新选择。

　　

引言

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）作为侵袭性B细胞恶性肿瘤，约40%患者经R-CHOP方案治疗后仍进展为复发/难治性（R/R）疾病。研究聚焦新型布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）奥布替尼的独特优势——通过优化分子结构精准靶向BTK，较传统BTKi显著减少脱靶效应。其与免疫调节剂来那度胺（通过NF-κB抑制发挥抗ABC亚型DLBCL活性）及PD-1单抗信迪利单抗的三联方案，理论上可协同阻断BCR信号通路、重塑肿瘤微环境并逆转T细胞耗竭。

方法

34例R/R DLBCL患者接受21天周期治疗：奥布替尼150mg/日口服，来那度胺第1-10天25mg/日，信迪利单抗200mg静脉输注第1天。中位随访9个月期间，通过流式细胞术动态监测17例患者的T细胞亚群（PD1⁺CD8⁺、CD4⁺等）及白介素（IL-6/8/10）水平，结合Lugano标准评估疗效。

结果

疗效数据：

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  生存获益：1年PFS率41.9%，OS率77.8%，中位PFS 6个月（95%CI 3.4-8.6）

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  应答特征：ORR 58.8%（CR 38.2%），非生发中心型（non-GCB）亚组缓解率显著高于GCB型（61.3% vs 33.3%）

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  预测标志物：应答组基线呈现更高PD1⁺CD8⁺ T细胞（14.1% vs 9.8%）、更低CD8⁺ T细胞（28.4% vs 36.9%）及CRP水平（22 vs 51mg/L），治疗后IL-6/8/10降幅更显著

安全性：

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  82%患者发生治疗相关不良事件（TRAEs），20.6%为≥3级

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  常见1级血液学毒性：中性粒细胞减少（64.7%）、血小板减少（44.1%）

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  免疫相关肺炎发生率5.9%，无心肌炎等严重irAEs报告

讨论

奥布替尼的精准靶向特性使其在DLBCL治疗中脱颖而出。既往研究显示，含奥布替尼的联合方案对新诊断MYD88^mut/CD79B^mut患者CR率高达94.4%。本研究中三联方案的ORR与acalabrutinib联合R2方案（54.5%）相当，但CR率更优（38.2% vs 31.8%）。

动态免疫监测揭示：PD1⁺CD8⁺ T细胞扩增可能预示治疗响应，这与Jerome Ritz团队观察到的PD-1阻断后T细胞活化规律一致。而基线低CD8⁺ T细胞与高CD4⁺ T细胞特征，提示初始免疫状态对疗效的影响。

结论

奥布替尼联合来那度胺与信迪利单抗为R/R DLBCL患者提供了高效低毒的化疗替代方案，尤其适用于non-GCB亚型及PD1⁺CD8⁺ T细胞富集人群。未来需扩大样本验证T细胞亚群动态变化作为疗效预测标志物的价值。